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卡瑞利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療成人復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤臨床研究

摘要：優(yōu)化后的PD-1單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療有望提高復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的療效

項(xiàng)目簡(jiǎn)介

復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤缺乏有效治療方案?？寡苌伤幬镓惙ブ閱慰怪委煹目陀^高，起效快，但療效維持時(shí)間有待提高。PD-1單抗免疫治療的客觀低，起效慢，但是有效患者的療效維持時(shí)間長(zhǎng)。PD-1單抗與貝伐珠單抗聯(lián)合治療有可能取長(zhǎng)補(bǔ)短，提高，縮短起效時(shí)間，延長(zhǎng)療效維持時(shí)間。有研究表明，在黑色素瘤、腎癌、非小細(xì)胞肺癌、肝癌等多種癌癥中，貝伐珠單抗可以促進(jìn)免疫治療的療效。但是既往研究顯示PD-1單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤療效有限。本研究通過(guò)引入誘導(dǎo)期的治療，對(duì)該聯(lián)合治療方案進(jìn)行了優(yōu)化，有望進(jìn)一步提高療效。在首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院神經(jīng)腫瘤化療科(張俊平教授)前期對(duì)多次治療后嚴(yán)重復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的探索性治療中，初步療效可觀(見(jiàn)文末典型病例)，現(xiàn)發(fā)起本項(xiàng)研究，以探索PD-1單抗聯(lián)合貝伐珠單抗優(yōu)化方案治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的有效性和安全性。本研究現(xiàn)計(jì)劃招募94名受試者參加。

本研究已經(jīng)得到首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)。

參與本研究的基本條件

① 年齡18歲(含)~70歲(含)，男女不限;

② 初次或二次進(jìn)展/復(fù)發(fā)的原發(fā)幕上膠質(zhì)母細(xì)胞瘤;

③ 復(fù)發(fā)前經(jīng)過(guò)放療和至少一個(gè)方案的化療(不含同步放療期間的替莫唑胺化療);

④ IDH 1/2無(wú)突變;

⑤ 生活大部分能自理;

⑥ 主要臟器功能正常，無(wú)嚴(yán)重血液、心、肺、肝、腎功能異常和免疫缺陷疾病;

⑦ 既往未接受過(guò)免疫治療或貝伐長(zhǎng)期治療。

特別說(shuō)明

① 本研究已購(gòu)買(mǎi)臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)，如果患者因本研究的治療而產(chǎn)生相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，保險(xiǎn)公司將依據(jù)中國(guó)法律進(jìn)行補(bǔ)償。

② 參與本研究，患者個(gè)人信息將被嚴(yán)格保密。

如果您或您的家人和朋友有意向參加本項(xiàng)臨床研究，請(qǐng)聯(lián)系我們進(jìn)行詳細(xì)了解。

聯(lián)系方式

咨詢電話：010-62856774(郜助理、蓋醫(yī)生)

添加微信：13691596149

門(mén)診預(yù)約電話：010-62856916 (張俊平主任出診時(shí)間：周二上午、周四上午)

遠(yuǎn)程視頻會(huì)診預(yù)約電話：010-62856788

地址：首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院神經(jīng)腫瘤化療科(北京市海淀區(qū)香山一棵松50號(hào))

典型病例

患者，男性，39歲。

2019年12月25日，患者出現(xiàn)頭痛、記憶力減退，雙眼視力下降。2019年12月31日在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行核磁檢查發(fā)現(xiàn)三腦室后占位，明顯強(qiáng)化，伴幕上腦室擴(kuò)張(圖1)。

圖1. 2019-12-31 MRI，三腦室后占位，明顯強(qiáng)化，伴幕上腦室擴(kuò)張。

2020年01月02日，患者出現(xiàn)嗜睡，于外院急診行左側(cè)腦室外引流術(shù)后，意識(shí)好轉(zhuǎn)。并于01月03日行左側(cè)腦室-腹腔分流術(shù)。

2020年01月15日就診我院，查血清及腦脊液中腫瘤標(biāo)志物AFP和β-HCG均為陰性。結(jié)合核磁表現(xiàn)考慮顱內(nèi)占位(三腦室后)生殖細(xì)胞瘤可能性大，松果體實(shí)質(zhì)細(xì)胞腫瘤或膠質(zhì)瘤待除外。2020年01月16日行立體定向活檢術(shù)，術(shù)后病理為：高級(jí)別膠質(zhì)瘤，傾向于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，NOS，WHO 4級(jí)。

手術(shù)切除程度是影響膠質(zhì)母細(xì)胞瘤預(yù)后的重要因素。2020年02月18日，患者進(jìn)一步接受了手術(shù)，鏡下全切腫瘤。術(shù)后病理證實(shí)為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。術(shù)后核磁示三腦室后占位術(shù)后狀態(tài)，腫瘤切除滿意(如圖2)。

圖2. 2020-02-24 MRI，手術(shù)后1周，三腦室后占位術(shù)后狀態(tài)。

2020年03月26日，患者開(kāi)始替莫唑胺同步放化療(54Gy/27f)，末次放療日期為2020年05月01日。之后于2020年05月至2020年11月接受替莫唑胺5/28方案化療8個(gè)周期?；熎陂g，自2020年07月起患者同時(shí)接受了電場(chǎng)治療，直至2021年02月。

2020年11月，術(shù)后9個(gè)月，患者開(kāi)始出現(xiàn)頻繁嘔吐，體重較前下降37kg。2020年12月04日復(fù)查核磁發(fā)現(xiàn)腫瘤播散復(fù)發(fā)，延髓、腦干表面多發(fā)異常強(qiáng)化影(圖3)。

圖3. 2020-12-04 MRI，延髓腫瘤復(fù)發(fā)，腦干表面多發(fā)異常強(qiáng)化影。

2020年12月07日至2021年02月02日，患者陸續(xù)接受了貝伐珠單抗;替莫唑胺+依托泊苷+甲氨蝶呤;貝伐珠單抗+甲氨蝶呤;替莫唑胺+依托泊苷+甲氨蝶呤等4個(gè)周期的化療。1個(gè)月后，2021年03月16日復(fù)查核磁顯示顱內(nèi)播散腫瘤較前進(jìn)展(圖4)。患者遂轉(zhuǎn)至我科尋求治療。

圖4. 2021-03-16 MRI，顱內(nèi)多發(fā)腫瘤種植轉(zhuǎn)移播散，范圍較前增大，延頸髓交界區(qū)為著。

2021年03月18日，患者在我科行替莫唑胺+伊立替康+恩度聯(lián)合方案化療1個(gè)周期。2021年04月22日復(fù)查核磁顯示異常強(qiáng)化范圍較前繼續(xù)增大，腫瘤再次進(jìn)展(圖5)。

圖5. 2021-04-22 MRI，異常強(qiáng)化范圍較前增大，腫瘤進(jìn)展。

2021年04月25日，我科予更換治療方案，行PD-1單抗(卡瑞利珠單抗)聯(lián)合貝伐珠單抗治療。3周期后，2021年05月25日復(fù)查核磁顯示：腦干腦膜、鞍上池、腳間池等多個(gè)部位腫瘤較卡瑞利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療前明顯縮小，延髓病灶穩(wěn)定(圖6)?；颊呔駹顟B(tài)、食欲、肢體活動(dòng)、言語(yǔ)認(rèn)知、吞咽功能等癥狀均較前好轉(zhuǎn)，生活質(zhì)量明顯改善。

圖6. 2021-05-25 MRI，腦干腦膜、鞍上池、腳間池等部位異常強(qiáng)化范圍較前明顯縮小，延髓病灶穩(wěn)定。

醫(yī)生思考

該患者為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，WHO 4級(jí)，惡性程度高。復(fù)發(fā)時(shí)腫瘤多處播散，患者嚴(yán)重消瘦、一般狀況極差，復(fù)發(fā)后經(jīng)電場(chǎng)治療、貝伐珠單抗單藥治療、伊立替康、恩度等多個(gè)化療方案治療均無(wú)效，腫瘤持續(xù)進(jìn)展。在經(jīng)PD-1單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療后，核磁證實(shí)初步有效，患者癥狀好轉(zhuǎn)，生活質(zhì)量明顯改善。值得進(jìn)一步擴(kuò)大人群，探索PD-1單抗聯(lián)合貝伐珠單抗優(yōu)化方案的療效。