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髓母細胞瘤(Medulloblastoma，MB)是兒 童最常見的高級別腦腫瘤之一。低齡兒童 MB 患者 的預后差于大齡兒童，這是由于上述患者難以進行 全中樞放療(CSI)。對低齡兒童使用 CSI 會嚴重 影響認知功能和生長發(fā)育，所以治療策略是在全身 化療的基礎上，聯(lián)合自體干細胞移植支持下的大劑 量化療(HDCT)、腦室內注射甲氨蝶呤(MTX) 或局部放療等方式，以替代全中樞放療，避免嚴重 的放射性損傷。

目前 WHO 中樞神經系統(tǒng)腫瘤分類標準將 MB 分為 4 個分子亞型，即 WNT 型、SHH 活化 /TP53 突變型、SHH 活化 /TP53 野生型，以及非 WNT/ 非 SHH 型(G3&G4 型)。分子分型對低齡兒童 MB 患者的預后有較強的指導意義，分子分型為 SHH 型的促纖維增生 / 結節(jié)型(DMB)和廣泛結 節(jié)型(MBEN)的低齡髓母細胞瘤患者僅采用化療 而避免 CSI 也可能獲得良好的預后。現(xiàn)有研究表 明，SHH 型髓母細胞瘤可通過 DNA 甲基化特征進 一步分為 4 個亞型：SHH-α、SHH-β、SHH-γ 和 SHH-δ(Cavalli et al， 2017)， 其 中，SHH-β 型和 SHH-γ 型好發(fā)于嬰幼兒患者，這兩種亞型又被 稱為嬰幼兒 MB 的 SHH- Ⅰ和 SHH- Ⅱ型(iSHH- Ⅰ 和 iSHH- Ⅱ型)。SHH-β 型出現(xiàn)轉移的比例較高， 預后較差。

HIT-2000 研究對 4 歲以下的非轉移性 MB 患 者采取全身化療聯(lián)合腦室內注射 MTX的治療方案， 并取得了較好的療效。自 2006 年起，入組的非轉移 性經典型(CMB)和大細胞 / 間變性(LCA)髓母 細胞瘤患者還接受了局部放療。近期，研究團隊結 合最新的分子分型標準，對患者的預后進行分析， 并討論了低齡兒童 MB 患者的治療策略。

研究方法

共有 87 名小于 4 歲且無轉移病灶的 MB 患者 納入 HIT-2000-BIS4 治療方案，其中 45 名在 2001 至 2006 年接受治療，其治療效果已公布。對可獲得 腫瘤組織的病例，依據(jù) DNA 甲基化特征進行分類(參考 Heidelberg Brain Tumor Classifier Version 11b4)。經復核，組織學類型非髓母細胞瘤或 DNA 甲基化特征不符合髓母細胞瘤的病例被排除。對與 MB 相關的基因進行二代測序。另外，通過 t-SNE 方法對嬰幼兒 SHH 型髓母細胞瘤的甲基化特征進行 進一步分類，分為 iSHH-I 和 iSHH-II。 2006 年前入組的患者接受了 3 個周期的 HIT SKK 方案化療聯(lián)合腦室內注射 MTX，若腫瘤達到 CR，再接受 2 個周期的改良 SKK 方案(mSKK) 化療。若 3 周期后腫瘤未達到 CR，則進行二次手術、 CSI 或鞏固化療。自 2006 年起，治療后未獲得完 全緩解的 SHH 型患者或 CMB/LCA 型患者在接受 3 個周期的 HIT-SKK 化療后，接受 54Gy 的局部放 療。SHH 型的驗證隊列包括 1993 年至 2018 年期 間接受治療的 71 名無轉移的髓母細胞瘤患者，利 用 DNA 甲基化分析歸類為嬰幼兒 SHH 型(SHH INF)，并根據(jù) SKK 方案進行治療。(注：SKK 方案： 是以環(huán)磷酰胺、長春新堿、卡鉑、大劑量甲氨蝶呤 為基礎的治療方案，詳見 HIT-92 方案;mSKK 方案： A 方案：環(huán)磷酰胺 + 長春新堿，B 方案：卡鉑 + 依 托泊苷，以 ABAB 的方式交替進行)。

研究結果

本研究共納入87例患者。由于DMB/MBEN患者的治療方案在2006年前后無改變，故將42名DMB/MBEN患者合成一個隊列。最后一次隨訪時生存的64例患者的中位隨訪時間為10.6年(1.5-17.4年)。所有患者確診后5年的PFS為64%，5年和10年的OS分別為80%和72%，5年和10年的無CSI生存率分別為65%和63%。

非轉移性DMB/MBEN型MB患者具有良好預后。42例DMB/MBEN患者按規(guī)定的方案開始治療。圖1描述了治療細節(jié)。3名患者在確診后平均1.7年出現(xiàn)疾病進展，并接受了包括CSI在內的挽救性治療，經治療后腫瘤長期緩解。本組患者5年PFS為93%，5年OS為100%，5年無CSI的OS為91%。組織學分型(DMB或MBEN)、術后腫瘤殘留、腦室內注射MTX的累積劑量與預后無關。在隨訪期間，2例患者出現(xiàn)第二腫瘤，包括1例膠質母細胞瘤，1例骨肉瘤。但未能獲得上述患者有關遺傳綜合征的相關信息。

局部放療不能提高非轉移性CMB/LCA型MB患者的生存率，并誘導腫瘤局部復發(fā)轉為遠處轉移。CMB/LCA患者的5年PFS為37%，接受mSKK化療或局部放療的患者預后無統(tǒng)計學差異(p=0.823)。所有CMB/LCA患者的5年OS為62%接受mSKK化療或局部放療的患者預后無統(tǒng)計學差異(p=0.336)。術后腫瘤殘留或腦室內注射MTX的累積劑量與預后無關。局部放療可獲得較好的局部腫瘤控制率，但可能誘導遠隔部位的腫瘤復發(fā)。11例接受局部治療后的患者出現(xiàn)腫瘤復發(fā)，其中9例接受CSI治療。接受或未接受局部放療的患者的無CSI生存率無明顯差別，但接受局部放療的患者有復發(fā)后生存期縮短的趨勢(無統(tǒng)計學差異，p=0.13)。有1例患者出現(xiàn)第二腫瘤(急性髓性白血病)。

HIT2000-BIS4的87例患者中有50例可進行DNA甲基化分析。其中28例DMB/MBEN患者均為SHH型，而22例CMB/LCA患者按甲基化特征可分為：G3型14例，G4型6例，WNT型1例，成人SHH型1例。共有3例G3型患者存在MYC擴增。SHH-INF和G4型患者的預后好于G3型患者(5y-PFS分別為93%、83%和36%(p<0.001)，5y-OS分別為100%、100%和49%(p<0.001))。

圖 2：a-c：DMB/MBEN、CMB/MBEN(僅化療)、 CMB/MBEN( 局 部 放 療) 患 者 的 PFS、OS 和 無 CSI-OS。其中 DMB/MBEN 患者的預后明顯好于 CMB/MBEN 患者。d-f：SHH-INF、G3、G4 型患 者的 PFS、OS 和無 CSI-OS。其中 SHH-INF 和 G4 型患者預后明顯好于 G3 型患者

利用 t-SNE 聚類分析，可將來自 HIT-2000- BIS4 的 28 個 SHH-INF 病 例 分 為 2 個 亞 型： iSHH-I(n=15)和 iSHH-II(n=13)。其中 2 號 染色體獲得在 iSHH-I 中更常見，而染色體 9q 缺 失和 PICH1 缺失在 iSHH-II 中更常見。DMB 和 MBEN 在兩組間的分布無統(tǒng)計學差異。兩個亞型的 預后無統(tǒng)計學差異。驗證隊列也可分為上述兩個亞 型，常見的基因突變如 PTCH1、SUFU 和 SMO 在 兩個亞型中的比例大致相同。驗證隊列中兩個亞型 的預后無統(tǒng)計學差異，合并 HIT-2000-BIS4 與驗證 隊列后，iSHH-I 有預后較差的趨勢但無統(tǒng)計學意義。 在確診 5 年后，43 名患者可進行神經心理學評 估。未接受放療的患者得分低于正常人群，但明顯 好于接受 CSI 的患者。在未接受放療的患者中，27 例患者中只有 9 例總體 IQ 值低于平均水平 1 個標 準差，而接受局部放療的全部 5 例患者，以及接受 CSI 的 13 例患者中的 7 例處于上述水平(p=0.01)。

討 論

在兒童髓母細胞瘤的治療中，如何平衡 CSI 的 療效與遠期不良反應是一個十分棘手的問題。研究 者利用全身化療結合腦室內注射 MTX的治療方法， 對低齡兒童髓母細胞瘤患者取得了較好的療效，特 別是組織學類型為 DMB/MBEN 的 SHH 型患者。 另外，研究者發(fā)現(xiàn)通過增加腦室內給藥，可改善單 純化療患者的預后。另外，有研究表明利用 HDCT 治療低齡兒童 SHH 型 MB 也延長了 PFS，但迄今 為止 HDCT 仍缺乏足夠的數(shù)據(jù)。所以，在避免放療 的前提下，全身化療聯(lián)合腦室內注射 MTX 或聯(lián)合 HDCT 是有必要的，未來應開展更多的研究以比較 二者的療效孰優(yōu)孰劣。

低齡兒童 CMB/LCA 型 MB 患者的預后很差， 5y-PFS 僅為 37%。不接受放療的患者大部分出現(xiàn) 原位復發(fā)，似乎對上述患者進行局部放療是合理的。 然而本研究及既往研究中，沒有任何一項研究提示 局部放療能改善患者的預后。局部放療在提高了原 發(fā)部位腫瘤控制率的同時，常出現(xiàn)遠隔部位的腫瘤 復發(fā)。這可能是由于局部放療抑制了原發(fā)部位的亞 臨床轉移和腫瘤負荷，導致遠隔部位的亞臨床轉移 具備生存優(yōu)勢。另外，低齡兒童 CMB/LCA 型 MB 患者的認知功能受損，這與放療密切相關。而腦室 內給藥和 HDCT 對患者認知功能的影響尚不明確。 未來，應開展更大規(guī)模的前瞻性臨床研究，以明確 特定分子分型患者的最佳治療策略。

圖 3：左圖示 DMB/MBEN、CMB/MBEN(僅化療)、 CMB/MBEN(局部放療)組患者的認知功能，右圖 示未接受放療、接受局部放療和 CSI 患者的認知功能。 

參考文獻：Ge JJ, Li C, Qi SP, Xue FJ, Gao ZM, Yu CJ, Zhang JP. Combining therapy with recombinant human endostatin and cytotoxic agents for recurrent disseminated glioblastoma: a retrospective study, BMC Cancer, 2020, 20(1):24.