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研究背景 

膠 質(zhì) 母 細(xì) 胞 瘤（glioblastoma, GBM） 是 成 人最常見(jiàn)的惡性腦腫瘤，約占所有膠質(zhì)瘤的 50%。 GBM 發(fā)病年齡多在壯年，對(duì)社會(huì)、家庭都是很大的 打擊。GBM 生長(zhǎng)迅速、侵襲性強(qiáng)，術(shù)后極易復(fù)發(fā)。 新診斷 GBM 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是 Stupp 方案，即術(shù) 后先進(jìn)行替莫唑胺同步放化療，放療結(jié)束后 4 周開(kāi) 始替莫唑胺 5/28 方案 6~12 個(gè)周期的維持化療。然 而，即使經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS） 只有 6.9 個(gè)月，腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展無(wú)法避免，超過(guò) 70% 的患者在 1 年內(nèi)復(fù)發(fā)。 抗腫瘤血管生成治療是復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的重要治療 策略。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的抑制劑貝伐在 2009 年被美國(guó) FDA 批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā) GBM，貝伐 可以提高患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（6 個(gè)月無(wú)進(jìn)展生 存率：30.2% vs 16.9%），但是不能提高總生存期。 而且，貝伐治療失敗后腫瘤生長(zhǎng)更具有侵襲性，目 前也沒(méi)有有效的挽救治療方案。亟需探索更有效的 治療方案。 阿帕替尼是 VEGFR-2 的抑制劑，已被批準(zhǔn)用 于晚期胃癌。研究表明，阿帕替尼也能顯著改善肝 癌、卵巢癌、晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的生存。 本研究分析了阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺治療復(fù)發(fā) GBM 的療效和安全性。 研究方法 收集 2016 年 4 月至 2019 年 8 月在首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院接受阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺治療的 復(fù)發(fā) GBM 患者資料，回顧性分析該方案的療效和 安全性。 

納入標(biāo)準(zhǔn)

年齡 18~70 歲；KPS ≥ 50；初次 病理組織學(xué)證實(shí)為 GBM，治療前經(jīng)組織學(xué)或影像學(xué) 證實(shí)復(fù)發(fā)；既往未經(jīng)過(guò)抗血管生成藥物治療。醫(yī)療 記錄不完整的患者被排除在外。 

治療方案 

(1)阿帕替尼 500 mg，每日 1次。

(2)替莫唑胺：200mg / m ? 2 /d，5/28 方案(既 往未經(jīng)替莫唑胺治療的患者)或 50mg / m2 /d，每 天方案(既往經(jīng)替莫唑胺 5/28 方案治療后復(fù)發(fā)的患 者)。28 天為一個(gè)周期?；颊叱掷m(xù)治療，直到病情 惡化或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。

研究結(jié)果 

1. 患者特點(diǎn)及腫瘤特征 

共納入 31 例患者?；€特征見(jiàn)表 1。31 例患 者中有 20 例（64.5%）為男性，中位年齡為 53 歲（范 圍，21~70 歲）。9 例（29%）復(fù)發(fā)次數(shù)≥ 2 次。7 例患者僅接受替莫唑胺同步放化療而未經(jīng)替莫唑胺 維持治療。23 例（74.2%）在替莫唑胺 5/28 方案 維持治療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展，1 例在停用替莫唑胺 35.5 個(gè)月后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。17 例（54.8%）腫瘤有播散。 19 例（61.3%）腫瘤最大直徑大于 30mm。5 例患 者在最后一次復(fù)發(fā)時(shí)接受腫瘤全切除，病變無(wú)法測(cè) 量。19 例（61.3%）患者的 MGMT 啟動(dòng)子未甲基化。 20 例（64.5%）患者為 IDH1/2 野生型。 

2. 治療反應(yīng) 

31 例患者經(jīng)治療后，腫瘤獲得完全緩解（CR） 3 例， 部 分 緩 解（PR）5 例， 病 情 穩(wěn) 定（SD）17 例，病情進(jìn)展（PD）6 例?？陀^有效率（ORR）為 26.3%，疾病控制率（DCR）為 84.2%。具體見(jiàn)圖 1 所示。 在 22 例 首 次 復(fù) 發(fā) 的 患 者 中，CR 3 例，PR 4 例，SD 11 例，PD 4 例。ORR 為 31.8%，DCR 為 81.8%。

圖 2 為 1 例 CR 患者治療前后的核磁表現(xiàn)。經(jīng) 2 個(gè)周期治療后，強(qiáng)化腫瘤消失，非強(qiáng)化病變（Flair 相）縮?。▓D 2A-H）。經(jīng)過(guò) 3 個(gè)周期的治療后， 核磁顯示未復(fù)發(fā)，證實(shí) CR 的療效 ( 圖 2I-L)。 

3. 療效 

中位隨訪時(shí)間 7.9 個(gè)月。截止至 2019 年 12 月 31 日最后一次隨訪時(shí)，1 例患者仍在接受治療。 對(duì) 于 所 有 患 者，6 個(gè) 月 無(wú) 進(jìn) 展 生 存 率 為 44.6%。12 月生存率為 30.2%。中位無(wú)進(jìn)展生存期為4.9個(gè)月。中位OS為8.2個(gè)月。

圖2. 一例獲得CR的患者治療前后的核磁表現(xiàn)：上行為化療前；第2行為化療2周期后，強(qiáng)化影消失；第3行為化療3周期后，腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)。

圖3顯示了Kaplan-Meier生存曲線。

進(jìn)展后，28 例患者中有 9 例接受了貝伐挽救治 療，他們的進(jìn)展后的生存時(shí)間為 5.1 個(gè)月，而沒(méi)有 接受貝伐挽救治療的患者進(jìn)展后生存時(shí)間為 1.2 個(gè) 月，Log-Rank P = 0.174, Breslow P = 0.031。這 表明該方案不會(huì)影響腫瘤對(duì)貝伐的敏感性，在進(jìn)展 后使用貝伐有可能進(jìn)一步延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。 

一項(xiàng)令人興奮的發(fā)現(xiàn)是，兩名患者在治療 2 年 后沒(méi)有腫瘤進(jìn)展，分別獲得 30.9 和至少 38.7 個(gè)月 的長(zhǎng)期無(wú)進(jìn)展生存，而他們之前的復(fù)發(fā)間隔分別只 有 12 個(gè)月和 14 個(gè)月。這兩例患者 MGMT 都沒(méi)有 甲基化、IDH 沒(méi)有突變。其中 1 例在最后一次復(fù)發(fā) 時(shí)接受腫瘤全切除。

4. 毒性 

共有 139 個(gè)化療周期可用于安全性評(píng)價(jià)?？傮w 而言，聯(lián)合化療的毒副反應(yīng)耐受性較好。沒(méi)有患者 因藥物毒性而死亡。表 2 顯示了所有患者在每個(gè)周 期中獲得的最高級(jí)別毒性的總和。 最常見(jiàn)的 3 或 4 級(jí)毒性是高血壓（5.8%）、食 欲下降（5.8%）、血小板減少（4.3%）和白細(xì)胞減 少（3.6%）。大部分的 3 或 4 級(jí)毒性發(fā)生在治療早期， 且經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療、減量或暫停后可恢復(fù)至≤ 1 級(jí)（非 血液學(xué)毒性）或≤ 2（血液學(xué)毒性）。 

在 12 例伴有疲勞的患者中，有 7 例出現(xiàn)甲狀腺 功能減退，在經(jīng)過(guò)補(bǔ)充左旋甲狀腺素鈉和 / 或阿帕 替尼減量后，疲勞癥狀減輕。

結(jié) 論 

本研究初步表明，阿帕替尼與替莫唑胺聯(lián)合治療 (1) 療效較好，可能優(yōu)于單獨(dú)使用替莫唑胺，特 別是對(duì)于 MGMT 未甲基化的患者； （2）進(jìn)展后再 使用貝伐治療不會(huì)降低腫瘤對(duì)貝伐的敏感性； （3） 毒性可控； （4）兩個(gè)藥物均為口服給藥，服用方便， 減少住院時(shí)間。