日日操夜夜,久久久国产一区二区三区,亚洲国产成人精品福利在线观看,国产色青青视频在线观看撒

本研究是在一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究（PBTC-025）的基 礎(chǔ)上開(kāi)展的，此項(xiàng)研究建議 Vismodegib 的劑量為 150mg/d（體表面積 0.67~1.32m2 ）或 300mg/d（1.33- 2.5m2 ）。PBTC-025 共 有 3 名 MBSHH 和 13 名 非 MBSHH 患者接受推薦劑量治療，因非 MBSHH 患者均 無(wú)療效，故 PBTC-032 僅納入 9 名符合條件的 MBSHH 患者，共計(jì) 12 名。PBTC-025B 共入組 31 名患者，符 合條件的 MBSHH 患者共 20 名，非 MBSHH 患者共 9 名。

本研究的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是客觀緩解率，即維持 CR 或 PR 的時(shí)間在 8 周以上。對(duì) PBTC-025B，PR 的 定義為腫瘤最大徑之和減小至少 30%，而 PD 的定義 為腫瘤最大徑之積增加 20% 以上。對(duì) PBTC-032，PR 的定義為腫瘤最大徑之積減小至少 50%，而 PD 的定 義為腫瘤最大徑之和增加 25% 以上。分子生物學(xué)研 究利用 FFPE 樣本進(jìn)行，通過(guò)熒光原位雜交技術(shù)鑒定 PTCH1、PTEN、GLI2、染色體 17p 和 MYCN 的拷貝 數(shù)改變。利用 IHC 技術(shù)鑒定 p53 的表達(dá)。另外，對(duì) 8 例 凍存腫瘤組織（有種系 DNA 匹配）進(jìn)行全外顯子組測(cè) 序。其中 2 例是第一次手術(shù)標(biāo)本，3 例是 Vismodegib 治療前標(biāo)本，3 例是治療無(wú)效復(fù)發(fā)后手術(shù)標(biāo)本。

共有 3 名成人患者和 1 名兒童患者獲得客觀緩解， 均為 MB SHH 患者，另有 5 例成人患者和 3 例兒童患 者出現(xiàn)影像學(xué)緩解（出現(xiàn)客觀緩解但未能維持至下一 次影像學(xué)評(píng)估），但緩解程度與療效持續(xù)時(shí)間無(wú)關(guān)。在 PBTC-025B 研究中，MB SHH 患者的 PFS 較非 MBSHH 患者長(zhǎng)且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而兒童患者中此項(xiàng)指標(biāo)無(wú)統(tǒng) 計(jì)學(xué)差異。Vismodegib 耐受性較好，無(wú)患者因不良反 應(yīng)退出，兒童患者未出現(xiàn)骨骼系統(tǒng)和口腔的不良反應(yīng)。 分子生物學(xué)研究顯示，MBSHH 組中 PTCH1 缺失 與較長(zhǎng)的 PFS 有關(guān)，而 p53 彌漫陽(yáng)性染色患者 PFS 較短。未發(fā)現(xiàn) PTEN/10q 缺失、17p 缺失或 p53 表 達(dá)缺失與療效相關(guān)。非 MBSHH 組中未發(fā)現(xiàn)分子標(biāo)志 與療效的關(guān)系。

對(duì) 8 例患者進(jìn)行的全外顯子組測(cè)序顯示，有 2 例 客觀緩解（此處為影像學(xué)緩解）的患者存在 SMO 上游 基因的突變。另有 3 例存在 PTCH1 突變的患者，其中 1 例為種系突變，此患者同時(shí)患有基底細(xì)胞癌。另有 4 例治療無(wú)效的患者存在 SMO 下游基因的突變，其中 3 例存在 SUFU 突變：成人患者 025B-11 和 025B-14 同 時(shí)存在 PI3K 通路基因的突變，025B-14 存在 TP53 突變。兒童患者 032-5 存在 SUFU 種系突變。另有 1 例患者存在 GLI2 擴(kuò)增。

本 研 究 中 Vismodegib 對(duì) 成 人 MBSHH 患者存 在治療效果，在兒童患者中也觀察到穩(wěn)定的 PR 或 疾病的短暫緩解。整體來(lái)看，Vismodegib 可使患者 的 PFS 延長(zhǎng)。另外，SHH 通路中不同基因的突變可 預(yù) 測(cè) Vismodegib 的 治 療 效 果，如 存 在 SMO 上 游 基因 PTCH1 突變的腫瘤對(duì)該藥敏感，而下游基因如 SUFU、GLI2 突變的腫瘤對(duì)該藥不敏感。

p53 廣泛強(qiáng)陽(yáng)性往往代表 TP53 的 DNA 結(jié)合域 突變，而存在此突變的腫瘤對(duì) SMO 抑制劑不敏感。這 可能與 p53 突變導(dǎo)致染色質(zhì)萎縮，放大癌基因的作用 有關(guān)。該現(xiàn)象的具體原因尚不明確，但值得注意的是 6 例 p53 廣泛強(qiáng)陽(yáng)性的腫瘤中有 4 例存在 GLI2 和 MYCN2 的擴(kuò)增。TP53 突變?nèi)绾斡绊?SMO 抑制劑的 作用尚需進(jìn)一步研究。

研究者建議對(duì)所有 MBSHH 行完整的遺傳學(xué)檢測(cè)， 以篩選可能受益于 Vismodegib 的患者。應(yīng)注意存在 SMO下游基因突變的MBSHH腫瘤可能對(duì)該藥不敏感。 另外本研究中大多數(shù)患者的客觀反應(yīng)時(shí)間較短，可能 與耐藥機(jī)制有關(guān)。部分 MBSHH 腫瘤存在 PI3K 通路的 激活，提示雙靶點(diǎn)抑制可能對(duì)此類(lèi)腫瘤更有效。

本研究提示 Vismodegib 對(duì)復(fù)發(fā)的 MBSHH 患者 存在療效，且具有較好的耐受性和安全性。分子遺傳學(xué) 檢測(cè)在預(yù)測(cè)此類(lèi)藥物的療效中發(fā)揮重要作用。

參考文獻(xiàn)：

Giles W. Robinson et al. Vismodegib Exerts Targeted Efficacy Against RecurrentSonic Hedgehog Subgroup Medulloblastoma: Results From Phase II Pediatric Brain Tumor Consortium Studies PBTC-025B and PBTC-032. Journal of Clinical Oncology， 2015(33):2646- 2654