日日操夜夜,久久久国产一区二区三区,亚洲国产成人精品福利在线观看,国产色青青视频在线观看撒

賀星惠　陳凡　張藝帆　高青　關(guān)宇光　王靜　周健　翟鋒　欒國(guó)明　李天富

編者按

該篇論文是我院李天富教授等在權(quán)威雜志《Brain Pathology》上發(fā)表的全英文論文，為了方便閱讀，特翻譯出核心內(nèi)容，供醫(yī)生同仁交流學(xué)習(xí)!

摘要：拉斯穆森腦炎(RE)是一種嚴(yán)重的小兒炎癥性腦病，其特征是單側(cè)大腦半球炎癥和皮層萎縮，局灶型耐藥性癲癇以及進(jìn)行性神經(jīng)認(rèn)知功能惡化。RE腦炎的病因和發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚。我們前期的實(shí)驗(yàn)工作表明，腺苷A1受體(A1R)和腺苷激酶在RE的發(fā)病中起著重要作用。我們知道，腺苷A2A受體(A2AR)的激活會(huì)引起抑制性A1R信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活，通過(guò)與谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLT-1的相互作用來(lái)控制神經(jīng)炎癥，神經(jīng)膠質(zhì)激活以及神經(jīng)膠質(zhì)谷氨酸的穩(wěn)態(tài)。我們假設(shè)腺苷A2A受體(A2AR)表達(dá)的與RE相關(guān)。使用免疫組化和Wester-Blot分析了RE患者(n=18)的手術(shù)切除標(biāo)本與對(duì)照組織中A2AR，谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1(GLT-1)和凋亡標(biāo)記物Bcl-2的表達(dá)。在RE腦標(biāo)本中，我們發(fā)現(xiàn)A2AR表達(dá)上調(diào)，GLT-1表達(dá)下調(diào)以及神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡增加。免疫熒光雙重染色顯示RE腦標(biāo)本中A2AR和Bcl-2的共表達(dá)。這些結(jié)果表明，A2AR表達(dá)上調(diào)與GLT-1表達(dá)下調(diào)有關(guān)，而GLT-1表達(dá)可能是RE中細(xì)胞凋亡的誘因。由于針對(duì)帕金森病的A2AR拮抗劑已經(jīng)在進(jìn)行臨床評(píng)估階段，因此A2AR可能同樣有望用于RE的治療。

研究成果及討論：RE是一種病因不明的罕見的慢性進(jìn)行性炎癥性神經(jīng)疾病。盡管RE的病因和發(fā)病機(jī)制仍不清楚，但越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)揭示了炎癥，癲癇以及與癲癇相關(guān)的認(rèn)知功能障礙之間的聯(lián)系。與炎癥過(guò)程一致，腺苷代謝和信號(hào)傳導(dǎo)的中斷與癲癇及其認(rèn)知合并癥有關(guān)腺苷可作為內(nèi)源性神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，具有抗驚厥，抗炎以及促進(jìn)認(rèn)知功能的作用。我們研究發(fā)現(xiàn)，RE患者腦組織中腺苷A2AR表達(dá)上調(diào)，GLT-1表達(dá)下調(diào)及神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡增加。腺苷A2A受體可能是治療RE的新靶點(diǎn)。

大腦神經(jīng)元興奮性受G蛋白偶 聯(lián) 腺苷 受 體(A1,A2A,A2B,A3)的調(diào)節(jié)。因此，受體表達(dá)水平以及可以激活受體的內(nèi)源性腺苷在調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性中都起著至關(guān)重要的作用。腺苷的抗驚厥功效已在各種嚙齒動(dòng)物癲癇模型中得到證實(shí)。實(shí)驗(yàn)證明，腺苷在體內(nèi)的抗驚厥活性是由G蛋白偶聯(lián)的A1R介導(dǎo)的。激活突觸前A1R，腺苷通過(guò)減少各種神經(jīng)遞質(zhì)(特別是谷氨酸)的突觸前釋放來(lái)調(diào)節(jié)神經(jīng)元的活性。激活突觸后A1R，腺苷激活K +通道，導(dǎo)致突觸后神經(jīng)元超極化和NMDA受體抑制。此外，由于去極化GABA(A)R信號(hào)傳導(dǎo)與癲癇發(fā)作的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，腺苷誘導(dǎo)的去極化GABA(A)R信號(hào)傳導(dǎo)的衰減可能是抑制癲癇發(fā)作的重要機(jī)制。我們以前的結(jié)果表明，RE中神經(jīng)元A1R表達(dá)的增加可能是大腦的內(nèi)源性過(guò)激反應(yīng)，以防止驚厥擴(kuò)散和驚厥誘發(fā)的腦損傷超出受影響的大腦半球。不同于A1R在癲癇中確定的作用，有關(guān)于A2AR在癲癇中的作用的文獻(xiàn)報(bào)道很少，并且仍有爭(zhēng)議。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)RE中的星形膠質(zhì)細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中A2AR明顯地過(guò)表達(dá)。另外，病變皮層內(nèi)血管壁內(nèi)皮細(xì)胞顯示A2AR陽(yáng)性免疫染色，表明血管內(nèi)皮A2AR在炎癥反應(yīng)中可能發(fā)揮作用。我們?cè)谏窠?jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了A2AR的異位表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)與描述病理性情況(例如阿爾茨海默病和帕金森病模型)的神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)中異位表達(dá)A2AR的文獻(xiàn)相符。但目前尚不清楚細(xì)胞質(zhì)A2AR表達(dá)的作用和病理意義。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，戊四氮或毛果蕓香堿誘發(fā)的小鼠癲癇發(fā)作的強(qiáng)度在A2AR基因敲除小鼠中顯著降低，這表明A2AR的激活調(diào)節(jié)興奮性神經(jīng)傳遞并加劇癲癇發(fā)作。與此相似的是，RE患者大腦病變區(qū)神經(jīng)元及反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞中A2AR過(guò)表達(dá)，這表明了突觸可塑性的破壞，驚厥活性及神經(jīng)炎癥的進(jìn)展。

除了抑制癲癇發(fā)作外，腺苷還被認(rèn)為是重要的行為調(diào)節(jié)劑，腺苷代謝的破壞與認(rèn)知和精神病學(xué)表型有關(guān)。在主要的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)(包括谷氨酸能和GABA能神經(jīng)傳遞)的上游調(diào)節(jié)劑中，腺苷是認(rèn)知過(guò)程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器。我們前期工作表明，主要的腺苷代謝酶腺苷激酶的病理過(guò)表達(dá)可能在RE認(rèn)知合并癥的發(fā)展中起關(guān)鍵作用。與這些發(fā)現(xiàn)相一致，RE中星形膠質(zhì)A2AR表達(dá)的增加可能通過(guò)涉及星形膠質(zhì)細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)元適應(yīng)過(guò)程的新機(jī)制另外影響認(rèn)知功能。A2AR的過(guò)表達(dá)和A2ARs的藥理學(xué)激活足以觸發(fā)記憶障礙。另一方面，腺苷A2AR拮抗劑可防止因早期生活中一次驚厥發(fā)作而導(dǎo)致的記憶力減退。因此，RE患者大腦中的A2AR表達(dá)失調(diào)可能導(dǎo)致RE患者的認(rèn)知能力下降。腦中腺苷的抗炎特性主要由A2AR介導(dǎo)，而較少的程度由較少的A3R介導(dǎo)，但目前僅有間接證據(jù)表明該途徑在RE患者的大腦中被激活。A2AR可以影響神經(jīng)膠質(zhì)反應(yīng)并控制神經(jīng)炎癥過(guò)程。此外，A2AR還位于腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中，在腦血管功能方面發(fā)揮重要作用。在本研究中，A2AR在反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中的過(guò)表達(dá)與RE的神經(jīng)炎癥過(guò)程有關(guān)。

最近的一項(xiàng)研究表明，胞外CD73介導(dǎo)的腺苷的形成為A2AR的激活提供了一個(gè)重要的來(lái)源，帕金森病模型的CD73和A2AR協(xié)同過(guò)表達(dá)證明了這一點(diǎn)。在本研究中，我們?cè)赗E標(biāo)本中觀察到CD73的過(guò)表達(dá)，這意味著CD73介導(dǎo)的腺苷增加可能有助于A2AR的激活。

A2AR與GLT-1的相互作用可調(diào)節(jié)谷氨酸信號(hào)，從而可能影響細(xì)胞死亡和與RE相關(guān)的認(rèn)知過(guò)程。A2AR的過(guò)度激活導(dǎo)致GLT-1的活性和表達(dá)降低，從而導(dǎo)致谷氨酸攝取的持續(xù)下降。已有研究表明，星形細(xì)胞A2AR的功能障礙通過(guò)調(diào)節(jié)GLT-1的活性，觸發(fā)星形細(xì)胞與神經(jīng)元之間的連接，導(dǎo)致谷氨酸內(nèi)穩(wěn)態(tài)的破壞和細(xì)胞外谷氨酸的積累。細(xì)胞外谷氨酸濃度過(guò)高可引起神經(jīng)細(xì)胞死亡。星形膠質(zhì)細(xì)胞在GLT-1谷氨酸介導(dǎo)的機(jī)制中發(fā)揮作用來(lái)防止細(xì)胞死亡。在本研究中，RE腦組織星形膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)GLT-1的減少并伴隨A2AR表達(dá)的增加。我們還發(fā)現(xiàn)了Bcl-2表達(dá)的缺失和RE大腦中TUNEL免疫反應(yīng)活性的增加。Bcl-2是一種保護(hù)性信號(hào)分子，可通過(guò)抗凋亡活性或促生存活性來(lái)防止細(xì)胞死亡。我們據(jù)此提出假設(shè)，即RE中A2AR表達(dá)失調(diào)可能涉及以下機(jī)制，包括GLT-1表達(dá)缺陷，谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性增加 以及Bcl-2介導(dǎo)的抗凋亡機(jī)制缺乏。

總之，本文所述的RE中A2AR的表達(dá)增加可能與RE中的癲癇、炎癥及認(rèn)知障礙有關(guān)。A2AR過(guò)表達(dá)在RE中發(fā)揮重要作用，因此A2AR有望成為RE的治療靶點(diǎn)。