日日操夜夜,久久久国产一区二区三区,亚洲国产成人精品福利在线观看,国产色青青视频在线观看撒

段澤君 姚坤 曲彥明 任銘 張永力 齊雪嶺

首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院 昆明三博腦科醫(yī)院

【摘要】 目的 探討顱底原發(fā)性近端型上皮樣肉瘤(proxi m al epi thel i oi d sarcom a，PES)的臨床特征及病理學特點。方法 回顧性分析2008年7月至2017年7月首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院及昆明三博腦科醫(yī)院診治的顱底原發(fā)性PES病例4例，總結臨床特征、組織病理學特點及熒光原位雜交檢測結果。結果 4例患者中3例女性，1例男性，平均年齡48歲。病變均原發(fā)于顱底，以鞍區(qū)受累為主。病理檢查可見腫瘤細胞呈上皮樣細胞改變，伴或不伴橫紋肌樣腫瘤細胞;同時表達上皮和間葉標記，不同程度表達C D 34，IN I- 1蛋白表達缺失。其中3例進行 熒 光 原 位 雜 交 檢 測 ， 均 提 示 存 在 IN I1(22q11.2)基因位點缺失。3例患者術后3個月內死亡，例4患者目前正處于術后1個月治療中。結論顱底原發(fā)性PES多發(fā)生于鞍區(qū)，臨床預后差。腫瘤細胞呈上皮樣/橫紋肌樣形態(tài)，具有上皮及間葉雙向分化特征，常C D 34陽性表達，IN I1基因缺失及蛋白表達缺失是其特征性分子遺傳學改變。

【關鍵詞】 肉瘤;顱底腫瘤;上皮樣肉瘤上皮樣肉瘤是一類罕見的組織起源不明確的惡性軟組織腫瘤，1970年被Enzi nger首次描述為一類軟組織肉瘤，其典型表現(xiàn)為青少年遠端肢體皮下或深部皮膚的腫物。1997年，G ui l l ou等根據(jù)上皮樣肉瘤發(fā)病部位的不同，命名了近端型上皮樣肉瘤(proxi m al epi thel i oi d sarcom a，PES)，其相比一般的上皮樣肉瘤更具侵襲性。2013年，W H O 軟組織和骨腫瘤分類將上皮樣肉瘤分為遠端型和近端型兩組亞類，它們具有相同的免疫表型、組織結構和超微結構，但發(fā)生部位、細胞形態(tài)學和臨床預后均存在明顯差別。PES常累及中年人，好發(fā)于肢體近端和深部組織，如骨盆、會陰和生殖道等，腫瘤細胞形態(tài)學呈現(xiàn)為上皮樣細胞改變，缺乏遠端型上皮樣肉瘤的肉芽腫樣結構。檢索國內外文獻，僅發(fā)現(xiàn)一例顱底的PES報道。本文總結了4例顱底原發(fā)性PES病例，旨在探討顱底PES的臨床診療、組織形態(tài)學、免疫表型及預后特點。

資料與方法

一、臨床資料

收集2008年7月至2017年7月首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院及昆明三博腦科醫(yī)院收治診斷為原發(fā)顱底PES的病例4例，初發(fā)2例，復發(fā)2例。4例腫瘤均原發(fā)于顱底，以鞍區(qū)累及為主。3例女性，1例男性，年齡分布46～52歲，平均年齡48歲。

例1 女性，47歲，因“頭痛伴惡心嘔吐、多飲多尿2個月余，伴眼瞼下垂及視物重影”于2014年4月4日入住我院神經外科。?？茩z查發(fā)現(xiàn)雙側眼瞼下垂，右側瞳孔擴大，直徑5.0 m m ，對光反射消失;右側眼球外展及內收均受限，雙眼水平方向視物重影。游離T4及促甲狀腺激素(TSH )均減低。頭部C T及M R I示蝶鞍明顯擴大，鞍內、鞍上及蝶竇內分葉狀、團塊狀信號，大小約4. 0cm ×3. 0cm ×4. 6cm ，鞍背骨質破壞，增強后呈不均勻明顯強化，考慮鞍區(qū)占位，惡性腫瘤可能性大(圖1)。于2014年4月10日行冠切右額開顱經額底及縱裂入路鞍區(qū)腫瘤切除術。術中見腫瘤呈淺灰紅色，質地軟、局部較韌，與變性垂體組織無明顯邊界，用刮圈及吸引器反復切除鞍內腫瘤，隨后分離前縱裂，切開終板后顯露鞍上突入第三腦室前部的腫瘤組織，用吸引器及取瘤鉗分塊切除腫瘤。腫瘤近全切，大小約為4.5cm ×4.0 cm ×3.5 cm 。

例2 女性，52歲，2個月前因頸枕部波動性頭痛發(fā)現(xiàn)鞍區(qū)占位，行單鼻孔經蝶竇入路鞍區(qū)腫瘤切除術后頭痛緩解，1周后出現(xiàn)右眼瞼下垂，頭痛加重伴發(fā)熱，于2015年12月11日入住我院神經外科。?？茩z查發(fā)現(xiàn)右眼失明，右眼瞼下垂。頭部C T及M RI示蝶鞍稍擴大，鞍內、鞍上及蝶竇團塊狀信號影，大小3.7 cm ×4.2 cm ×4.7 cm ，病變累及右側海綿竇，向上突入三腦室，增強后明顯強化，考慮鞍區(qū)占位，腫瘤術后復發(fā)(圖2)。入院后再次手術治療，于2015年12月17日行冠切右額開顱額下入路鞍區(qū)占位切除術。術中于間隙見腫瘤，呈灰紅色，質地中等，部分韌脆，有卒中壞死，血供中等，腫瘤向前顱底硬膜侵襲性生長。右側視神經被腫瘤向外側推擠移位并已明顯變性。腫瘤向上方凸入鞍上，經第四間隙分離切開腫瘤包膜后，于腫瘤內分塊切除腫瘤，其包膜與鄰近神經血管部分粘連，予以小心完整切除并保護周圍血管神經，后通過第二間隙切除凸入鞍旁部分腫瘤。鞍內及蝶竇內腫瘤予以大部分刮除，鄰近侵襲硬膜的腫瘤予以電凝失活。腫瘤大部分切除(切除程度約90% )，大小約為3 cm ×4 cm ×4 cm 。

例3 男性，47歲，3個月前因右眼瞼下垂、復視，伴有頭痛，行單鼻孔經蝶竇入路鞍區(qū)腫瘤切除術，術后診斷為惡性血管外周細胞瘤，癥狀無緩解。2個月前頭痛加重，伴惡心嘔吐，復查M R I示腫瘤殘留，行伽馬刀治療，術后頭痛緩解，1個月前頭痛復加重，伴有右眼失明、惡心嘔吐及左眼顳側偏盲，于2016年5月10日入住我院神經外科。專科檢查發(fā)現(xiàn)右眼失明、眼瞼下垂，左眼視力下降、顳側偏盲。游離和總T3、T4及TSH 均減少。頭部C T及M R I示蝶鞍擴大，鞍底塌陷，結構不完整，鞍內、鞍上及右鞍旁可見分葉狀信號影，大小3.9cm ×3.1 cm ×2.8 cm ，考慮鞍區(qū)腫瘤復發(fā)(圖3)。入院后再次手術治療，于2016年5月16日行冠切右額開顱經額下入路鞍區(qū)腫瘤切除術。于鞍區(qū)可見腫瘤，腦外生長，呈灰紅色，質地較軟，血供豐富，與前顱底硬膜粘連，右側視神經被腫瘤壓迫，已明顯變性。進一步顯露視交叉及左側視神經，將鞍上腫瘤分塊切除，視神經、視交叉解剖保留;然后向右側鞍旁分離，通過第二間隙及第三間隙分塊切除鞍旁腫瘤，右側動眼神經被腫瘤侵蝕破壞，解剖結構無法確認。進一步通過間隙部分切除鞍內腫瘤及聯(lián)合第三間隙切除腳間窩處腫瘤。腫瘤大部分切除(切除程度約8 0 % )，大小約為2 .6cm ×2.3 cm ×1.0 cm 。

例4 女性，46歲，因“間斷性頭痛3個月余，加重伴惡心嘔吐及進行性左眼眼瞼下垂”于2017年2月17日入住我院神經外科。?？茩z查發(fā)現(xiàn)左眼眼瞼下垂，眼球運動不能，左眼瞳孔擴大，直徑4.5 m m ，對光反射消失。頭部M RI示鞍區(qū)占位性病變，侵犯左側海綿竇，考慮為垂體瘤可能性大(圖4)。于2017年2月21日行左側額顳開顱擴大翼點入路鞍區(qū)腫瘤切除術。術中見腫瘤位于鞍區(qū)，自左側視神經及視交叉腹側向后外生長，深部侵犯鞍背及上部斜坡，累及海綿竇。腫瘤灰白色，質地堅韌，血供豐富，與視交叉、視神經及雙側頸內動脈關系密切，部分粘連。分離腫瘤壁后將鞍上及鞍內部分腫瘤分塊切除，以刮圈刮除鞍底腫瘤。電凝海綿竇上壁硬膜，縱行切開，碎吸大部分腫瘤，見海綿竇段頸內動脈被腫瘤包裹，表面予電凝。腫瘤近全切，大小約為4cm ×3 cm ×3 cm 。

二、方法

標本均經10% 中性福爾馬林溶液固定，常規(guī)石蠟包埋、切片及H E 染色。免疫組織化學(免疫組化)標記采用EnVi si on法，一抗AE1/AE3、EMA、CD34、INI1、HMB45、MelanA、GFAP、OLIG2、Vimentin、S-100、MAP2、synapto-physin(Syn)、chromogranin-A(CgA)、CD56、Actin、SMA、Desmin、Myoglobin、MyoD1、Myogenin、P53、STAT6、Ki-67、SALL4、somatostain receptor 2A(SSTR2a)、LCA、CD30、CEA、PR、TFE3、CD31、CK7、CK19、CK20、CK5/6、P63及垂體激素六項[生長激素(G H )、泌乳素(PR L)、TSH 、促腎上腺皮質激素(A C TH )、卵泡刺激素(FSH )及黃體生成素(LH )]等均購于中杉金橋生物技術開發(fā)公司。光鏡下詳細觀察分析PES病理形態(tài)學及免疫表型，謹慎進行鑒別診斷，病理診斷參照2013年第四版W H O 軟組織和骨腫瘤病理學及遺傳學分類診斷標準進行診斷[3]，經兩位及以上病理學專家共同診斷。

三、遺傳學檢測

石蠟樣本基礎上進行熒光原位雜交(fl uores-cence i n si tu hybri di zati on，F(xiàn)ISH )檢測IN I1(2 2 q 1 1 .2 )基因位點，使用雙色F IS H 探針TU PLE1/A R SA (雅培公司，美國)，以顳葉癲癇術后組織作為陰性對照，顯示85% ～90% 核表現(xiàn)為2紅和2綠信號(TU PLE1/A R SA )，以≥30% 腫瘤細胞存在1紅和1綠信號為陽性。

結 果

一、病理檢查

(一)光鏡檢查

3例患者進行了術中冰凍快速病理檢查，可見腫瘤細胞體積大，胞漿豐富，核異型性明顯，核分裂像易見，伴有凝固性壞死，間質內少許擴張的薄壁血管(圖5A)，考慮為惡性腫瘤，但難以明確腫瘤組織學類型。石蠟切片中，4例患者的腫瘤形態(tài)學類似，腫瘤細胞呈上皮樣，伴或不伴橫紋肌樣腫瘤細胞，核分裂像活躍。上皮樣腫瘤細胞表現(xiàn)為核大、圓形，核呈空泡狀，可見明顯紅核仁;橫紋肌樣腫瘤細胞表現(xiàn)為胞質豐富、紅染，核偏位，圓形、不規(guī)則或馬蹄形。其中3例均存在類似于血管外周細胞瘤的薄壁擴張血管及血管周圍腫瘤細胞分布特征(圖5B )。常伴有凝固性壞死。例3患者的腫瘤細胞累及腺垂體。

(二)免疫表型特征(表1)

4例患者的腫瘤細胞均不同程度表達A E 1 /A E 3 、 E M A 及 C D 3 4 ; 彌漫性強表達Vi m enti n。IN I- 1陰性，間質血管內皮細胞可以作為陽性內參對照。腫瘤細胞增殖指數(shù)K i- 67高表達，P53彌漫性強陽性。網(wǎng)狀纖維染色提示腫瘤細胞周圍富于網(wǎng)狀纖維。3例表達Syn，2例中存在部分細胞C D 56陽性表達(圖6)。例2中少數(shù)細胞表達Acti n，例3中少數(shù)細胞表達SM A。

表1 4例顱底原發(fā)性近端型上皮樣肉瘤患者的免疫表型特征

圖5 例3組織病理學檢查結果 A：第2次術中快速冰凍病理示密集增生的腫瘤細胞，細胞體積大，異型性明顯，部分細胞可見明顯核仁，核分裂像易見，間質內少許擴張的薄壁血管 HE×200;B：第2次術后石蠟切片鏡下可見上皮樣腫瘤細胞密集性增生，細胞體積大，核大、圓形，核呈空泡狀，可見明顯紅核仁，核分裂象多見，可見類似于血管外周細胞瘤的薄壁擴張血管及血管周圍腫瘤細胞分布 HE×200 圖6 例3免疫組織化學結果 ×200 A：約50%腫瘤細胞表達AE1/AE3;

B：腫瘤細胞彌漫性表達CD34;C：腫瘤細胞INI1蛋白表達缺失，血管內皮核陽性表達可以作為內參對照;D：腫瘤細胞增殖指數(shù)Ki-67高表達約70%;E：腫瘤細胞彌漫性表達Syn 圖7 熒光原位雜交檢測提示存在INI(22q11.2)基因位點缺失 ×1 000

(三)遺傳學改變

對例1～例3患者病理組織進行FISH 檢測，均存在IN I1(22q11.2)基因位點缺失(圖7)。

(四)病理診斷

參照2013年第四版W H O 軟組織和骨腫瘤分類的診斷標準，4例患者均診斷為PES。

二、治療及隨訪(表2)

本組4例患者均獲得完整的隨訪信息，隨訪時間1～4個月。例1患者術后出院時病情不穩(wěn)定，未進行放化療，術后1個月內死亡。例2患者出院時狀況較差，未進行放化療，術后1.5個月死亡。例3患者出院時生命體征平穩(wěn)，建議行放射治療，具體治療不詳，術后3個月死亡。例4患者術后1個月存活，狀態(tài)較差，具體治療不詳。

表2 4例顱底原發(fā)性近端型上皮樣肉瘤患者的臨床特征

討 論

從1997年G ui l l ou等首次提出并命名開始，PES已經得到了學者的廣泛認可，屬于罕見的未分化軟組織肉瘤。PES主要累及中年人，好發(fā)于肢體近端和深部組織。發(fā)生在顱底的PES極少見，僅檢索到1例顱底PES的報道：患者為55歲男性，以鼻出血和視覺障礙為主要癥狀。本組4例患者均為中年人，平均發(fā)病年齡48歲，提示顱底PES與其他部位PES發(fā)病年齡類似。4例均原發(fā)于顱底，以鞍區(qū)受累為主，臨床表現(xiàn)與鄰近結構受擠壓或累及有關，以頭痛為主要癥狀，伴或不伴有惡心嘔吐及顱神經受累癥狀(包括視力喪失、上瞼下垂及視物重影等)，累及下丘腦的腫瘤可導致尿崩癥、體溫異常，累及腺垂體者導致激素水平下降。

PES的典型形態(tài)學表現(xiàn)為上皮樣腫瘤細胞增生，常伴有橫紋肌樣腫瘤細胞，缺乏遠端型上皮樣肉瘤的肉芽腫樣結構。與遠端型上皮樣肉瘤有著相似的免疫表型特征，存在上皮和間葉雙向分化特點，常伴有不同程度(50% ～70% )C D 34陽性表達。近年來，發(fā)現(xiàn)IN I1基因點缺失是上皮樣肉瘤的相對特異性的遺傳特征，大于90%上皮樣肉瘤病例存在IN I1蛋白表達缺失。2008年，H orni ck等對350例腫瘤的IN I1進行了免疫組化染色，發(fā)現(xiàn)95%PES中IN I1表達缺失，50%為上皮樣上皮樣惡性周圍神經鞘瘤，而其他腫瘤中很少存在IN I1表達缺失，認為IN I1蛋白表達缺失是PES的典型免疫表型特征。本組4例病例均存在IN I1蛋白表達缺失，3例進行FISH 檢測均存在IN I1基因(22q11.2)缺失。少數(shù)病例腫瘤細胞可以表達肌原性相關標志物，如SM A、肌動蛋白及結蛋白等。部分病例中可出現(xiàn)神經外胚層相關標志表達，如Syn、C D 56等，但其他神經外胚層相關標記常為陰性，如G FAP、O l i g-2、N euN 、N FP、M AP2、C gA等。盡管H asegaw a等報道30%PES存在S-100陽性表達，但多數(shù)學者認為PES中S100蛋白質一般為陰性。本組病例中3例腫瘤細胞表達Syn和C D 56，S1-00均為陰性，與文獻報道相一致。

PES需要與其他形態(tài)學類似的腫瘤進行鑒別，如：惡性黑色素瘤、橫紋肌樣型腦膜瘤、上皮樣惡性周圍神經鞘瘤、橫紋肌肉瘤，發(fā)生在成人的非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、血管肉瘤、滑膜肉瘤、分化不良或未分化癌等。對于存在擴張的薄壁血管及血管周圍分布的病例需要與血管外周細胞瘤鑒別，本組例3患者第1次術后誤診為惡性血管外周細胞瘤。原發(fā)于鞍區(qū)，同樣需要與垂體腺瘤鑒別，本組例2和例4患者原單位考慮診斷為不典型垂體腺瘤。一般而言，免疫組化染色可以幫助明確腫瘤的來源，如惡性黑色素瘤表達S-100、H M B45及M el a-nA，血管外周細胞特征性STAT6核陽性表達，不典型垂體腺瘤彌漫性強表達神經內分泌相關標記和/或表達垂體相關激素。

原發(fā)于顱底的PES往往難與具有類似組織學形態(tài)及免疫表型特征的顱內原發(fā)性腫瘤鑒別，例如橫紋肌樣型腦膜瘤、發(fā)生于成年人的非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤及上皮樣惡性周圍神經鞘瘤等。橫紋肌樣型腦膜瘤常發(fā)生于顱底，形態(tài)學表現(xiàn)為橫紋肌樣的腫瘤細胞，具有多樣性的免疫表型特點，表達Vi m enti n、EM A 、PR ，有時可以伴隨A E1/A E3、C D 34及S- 100等陽性表達。盡管有研究報道71%的腦膜瘤存在22q缺失，但并沒有出現(xiàn)IN I1蛋白的表達缺失，此點可以幫助與PES進行鑒別。非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤常見于3歲以下兒童，成年人偶然發(fā)生，大年齡患者為43歲，幾乎均存在IN I1蛋白表達缺失和IN I1基因(22q11.2)異常。故發(fā)生在成人的非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤很難與PES鑒別，我們認為可以從一些幾個方面進行鑒別：(1)PES累及腦膜或顱底軟組織，非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤發(fā)生在腦實質，很少出現(xiàn)腦外及硬膜的累及;(2)非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤形態(tài)學更具多樣性，常包含原始神經外胚層、間質和上皮的特征;(3)兩者均可以出現(xiàn)上皮和間葉分化特點，PES常有C D 34表達，而非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤的C D 34多為陰性，PES一般不表達特異性神經外胚層標志物，而非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤更傾向表達神經外胚層標記(如G FA P、N FP及Syn等)。上皮樣惡性周圍神經鞘瘤約50%～67% 存在IN I1蛋白缺失表達，傾向于強表達神經上皮相關標志物，如S-100，SO X10和Syn等，而通常不表達上皮標志物(如C K、EM A)和C D 34[27-29]，而PES中S100常為陰性，表現(xiàn)出上皮及間葉的雙向分化特點。原發(fā)于顱底的PES比較罕見，病理學檢查需要仔細鑒別后方可做出診斷，避免誤診。

上皮樣肉瘤的治療以大范圍的手術切除為主，可以輔助放療和化療，但目前輔助治療對患者生存的影響尚不清楚。研究表明，PES比遠端型上皮樣肉瘤侵襲性更強，臨床預后差，表現(xiàn)為腫瘤遠處轉移和生存期短的特點。有文獻報道顱底PES病例行腫瘤切除后，術后1個月復查未發(fā)現(xiàn)顱內腫瘤和脊髓轉移灶。本組4例患者均屬顱底原發(fā)性P E S ，患者臨床預后差，3例患者術后3個月內死亡，尚未進行放療及化療，例3患者第1次術后進行過局部放療，但短期內腫瘤復發(fā)。本組病例提示，發(fā)生在顱底這一特殊部位的PES臨床預后差，考慮可能與以下因素有關：顱底解剖結構復雜;腫瘤彌漫侵襲性生長，對顱底神經血管造成破壞，導致外科手術難度增加;多數(shù)腫物難以完整切除;患者術后恢復緩慢等。PES屬于高度惡性腫瘤，腫瘤增殖快，目前尚缺乏有效的術后輔助治療方案，需要今后更多的積累與研究。

(參考文獻略)