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楊玉姣 閆兆芬 王靜 王夢陽

首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院

Lafora病(L D)是由EMP2A、EMP2B(NHLRC1)基因突變導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳性疾病，是進(jìn)行性肌陣攣癲癇的類型之一，于1911年由Lafora等人首次報(bào)道。該病臨床特點(diǎn)為：青少年起病，發(fā)病年齡為8-19歲(發(fā)病高峰：14-16歲);癥狀出現(xiàn)前，患者的神經(jīng)系統(tǒng)功能多為正常，少數(shù)有熱性或非熱性驚厥史;首發(fā)癥狀多為強(qiáng)直-陣攣發(fā)作、視覺性發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、失神發(fā)作等;疾病早期可有頭痛、學(xué)習(xí)成績下降、抑郁及淡漠等表現(xiàn);隨后于10年內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙、共濟(jì)失調(diào)、難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)以及精神異常等，終死于合并吸入性肺炎的癲癇持續(xù)狀態(tài)或其他神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變相關(guān)的并發(fā)癥。本文通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)結(jié)合2例基因確診患者的臨床特征對LD的遺傳學(xué)、癥狀學(xué)及腦電圖等方面進(jìn)行介紹，以增加臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識，避免奧卡西平等加重肌陣攣藥物對該類患者的應(yīng)用。

遺傳特征及發(fā)病機(jī)制

相關(guān)學(xué)說LD是由EMP2A、EMP2B(NHLRC1)基因突變導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳性疾病。一項(xiàng)納入95例Lafora病患者的研究顯示，EMP2A基因突變所占比例為73.7%，EMP2B基因突變占24.2%，另有2.1%的患者未檢測到上述兩個基因的突變。不同地區(qū)、不同患病人群中，二者突變致病的比例有所差異，日本、意大利以及塞爾維亞等地區(qū)患者多見EMP2B基因，而西班牙、法國則反之，印度、阿拉伯人群中，兩種基因突變比例相當(dāng)，目前國內(nèi)數(shù)據(jù)相對較少。

位于染色體6q24上的EMP2A基因編碼雙重特異性磷酸酶laforin，后者可使復(fù)雜碳水化合物去磷酸化、調(diào)節(jié)糖原代謝、參與Lafora小體的形成。Lafora小體即Lafora葡聚糖體，是一種含糖及酸性粘多的混合物，存在于大腦、心臟、肌肉等糖代謝旺盛的組織，病理上呈PAS染色陽性，不同于糖原分支酶缺陷性疾病，Lafora小體的沉積主要見于神經(jīng)元胞體和樹突。研究表明，Laforin可使支鏈淀粉去磷酸化，而Laforin缺乏的小鼠體內(nèi)的糖原無法正常進(jìn)行去磷酸化過程而出現(xiàn)含較高磷酸水平的糖原，阻礙了不溶性葡聚糖體向可溶性葡聚糖的轉(zhuǎn)化，可能是Lafora病患者發(fā)病的重要機(jī)制之一。位于6q22上的EMP2B基因編碼E3-泛素蛋白連接酶malin，后者可對laforin、糖原脫支酶、糖原靶向蛋白(PTG)/糖原合成酶(GS)等多種蛋白進(jìn)行泛素化修飾。PTG可引導(dǎo)蛋白磷酸酶1(PP1)激活糖原合成酶、抑制糖原磷酸酶，使得糖原合成增加，malin通過對上述蛋白的調(diào)節(jié)間接參與LD的病理生理過程。

有學(xué)者通過對Epm2b-/-小鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)malin相關(guān)基因敲除后laforin和GS水平升高，提示malin與laforin在Laforin病的發(fā)病過程中是相互作用的。通過調(diào)整PTG和GS水平，malin和laforin共同控制糖原的合成，因此laforin或malin丟失可導(dǎo)致PTG增加、GS過度激活，糖原合成增加，Lafora小體形成。相關(guān)動物研究表明，Lafora小體雖是LD重要的病理表現(xiàn)，但并非參與所有癥候?qū)W的產(chǎn)生過程。Ganesh等人發(fā)現(xiàn)缺乏Lafora葡聚糖體的EPM2A基因敲除小鼠仍然出現(xiàn)神經(jīng)元的廣泛變性，其團(tuán)隊(duì)隨后的研究提出LD的部分癥狀或與神經(jīng)元胞體的死亡有關(guān)。Duran等的研究顯示通過下調(diào)GS水平、減少Lafora小體形成可使LD的患病小鼠癥狀緩解，提示糖原聚集導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的變性、細(xì)胞的自噬功能障礙，進(jìn)而使患者出現(xiàn)認(rèn)知功能減退、共濟(jì)失調(diào)等癥狀。

臨床特征

對于EMP2A基因突變導(dǎo)致的Lafora病患者，根據(jù)突變位點(diǎn)的不同可分為兩種亞型：①經(jīng)典型：由外顯子4突變導(dǎo)致，青少年起病，對刺激較敏感的癲癇發(fā)作，隨后出現(xiàn)癡呆及神經(jīng)系統(tǒng)功能的惡化;②非經(jīng)典型：多與外顯子1突變相關(guān)，兒童起病，可有讀寫困難、學(xué)習(xí)功能障礙、癲癇發(fā)作及神經(jīng)功能障礙。對比EMP2A與EMP2B兩種基因突變致病者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，后者的生存時間更長，病情進(jìn)展相對緩慢(P<0.0001)，可能由于malin僅參與laforin部分功能的調(diào)控，致病程度

相對較輕。癲癇發(fā)作是LD重要的臨床表現(xiàn)，現(xiàn)將其癥狀學(xué)介紹如下：

①全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作：是Lafora病患者常見的臨床表現(xiàn)和首發(fā)癥狀，在EMP2A、EMP2B兩種基因突變致病者中分別占35.7%、50%。

②視覺性發(fā)作：是僅次于全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作的首發(fā)癥狀，約占18%，表現(xiàn)為短暫性失明、簡單或復(fù)雜的視幻覺。但需注意患者出現(xiàn)視幻覺并非均為癲癇發(fā)作，有可能是抗精神病類藥物的不良反應(yīng)。

③肌陣攣發(fā)作：是LD患者具特征性的臨床表現(xiàn)，但并不常作為首發(fā)癥狀出現(xiàn)，EMP2A突變致病者較EMP2B常見(14.3% vs 6.3%)。多于安靜狀態(tài)下發(fā)病，情緒波動、肢體活動以及光線刺激可增加發(fā)作次數(shù)。隨著疾病進(jìn)展，肌陣攣雖仍為非對性、節(jié)段性，但出現(xiàn)持續(xù)性發(fā)作，可有較大量的陣攣性癲癇。光敏感性肌陣攣的產(chǎn)生是由于后頭部放電迅速擴(kuò)散至同側(cè)Rolandic區(qū)，而后擴(kuò)散至對側(cè)軀體感覺運(yùn)動皮層。

④繼發(fā)全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作：也常作為LD患者的首發(fā)癥狀。

腦電圖(EEG)

疾病早期階段：Minassian等人認(rèn)為腦電圖異?？上扔谂R床癥狀出現(xiàn)，表現(xiàn)為背景變慢、出現(xiàn)α節(jié)律、睡眠期特征不顯著，閃光刺激可誘發(fā)發(fā)作。但在Striano的報(bào)道中，已有癲癇發(fā)作癥狀者的腦電圖改變并不顯著，僅有背景活動輕度減慢。隨著疾病進(jìn)展：EEG上出現(xiàn)以枕葉為著、全部性或局灶性的不規(guī)則棘波發(fā)放，睡眠中間歇期放電增加，該種演變形式對于LD的診斷具有重要的提示意義。

疾病后期：背景活動進(jìn)一步變慢，睡眠期特征消失，可見全導(dǎo)4-6HZ高波幅不規(guī)則的棘波、多棘波，閃光刺激可誘發(fā)棘波爆發(fā)、肌陣攣發(fā)作。

診斷及鑒別診斷

目前，LD的診斷主要依賴于癥狀學(xué)、腦電圖及分子遺傳學(xué)。既往皮膚活檢Lafora包涵體曾作為LD診斷的首要依據(jù)，但假陰性率風(fēng)險(xiǎn)較高，尤其對于新發(fā)患者，同時又由于腋窩的頂泌汗腺細(xì)胞在正常情況下也可見PAS陽性包涵體而有一定的假陽性率，目前該診斷方法已日漸被基因檢測取代。由于起病年齡與青少年肌陣攣癲癇相近，早期容易誤診，肌陣攣和光敏感性發(fā)作可見于兩者，但腦電圖慢波背景，藥物反應(yīng)差，同時存在其他類型的癲癇，合并有認(rèn)知功能下降以及癥狀迅速進(jìn)展者應(yīng)高度懷疑LD。

診斷流程如下:

治療

目前LD的治療手段有限，抗癲癇藥物僅對肌陣攣等部分癲癇發(fā)作類型有效，尚不能延緩疾病進(jìn)展。丙戊酸鈉為，對病程早期的全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作通常有效;拉莫三嗪需慎用，有加重肌陣攣的風(fēng)險(xiǎn);左乙拉西坦的應(yīng)用逐漸廣泛，確定診斷之前即可試用;大劑量吡拉西坦用于控制負(fù)性肌陣攣有效;隨著疾病進(jìn)展，患者常需丙戊酸鈉與氯硝西泮、托吡酯等藥物聯(lián)合使用。新的報(bào)道顯示，一例接受迷走神經(jīng)刺激術(shù)(VNS)治療的LD患者的多種癲癇發(fā)作均得到了有效控制，隨訪12個月時失神發(fā)作由4次/月減少為0次/月，肌陣攣發(fā)作由90次/月降至8次/月，全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作由30次/月減少至1.5次/月。目前相關(guān)機(jī)制尚不清楚，可能與導(dǎo)致皮層興奮性增加的神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控有關(guān)。另外，低頻率重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療對減輕肌陣攣發(fā)作也有一定療效。

病例簡介

病例1：張*，男性，20歲，病史6年。6年前(14歲)無明顯誘因出現(xiàn)強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，3年前(17歲)出現(xiàn)肌陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作、愣神發(fā)作，1年前(19歲)出現(xiàn)認(rèn)知功能減退、行走及持物不穩(wěn)，呈進(jìn)行性加重，入院前口服開浦蘭、氯硝西泮、丙戊酸鈉、拉莫三嗪、奧卡西平等多種藥物，療效欠佳。

入院查體：一般狀況欠佳，神清精神差，有自發(fā)重復(fù)語言，定向力、理解力、計(jì)算力均較差，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑5mm，對光反射遲鈍，雙眼球位置偏下，存在細(xì)微自發(fā)眼震，各個方向運(yùn)動尚可，余查體不能配合。

行視頻腦電圖檢查示：異常腦電圖Ⅲ(清醒/睡眠)。間歇期：1.慢波活動增多，彌漫性2.癲癇樣放電，全部性;發(fā)作期：1.臨床：肌陣攣持續(xù)狀態(tài)，EEG：發(fā)作型，全部性2.臨床：負(fù)性肌陣攣，EEG：發(fā)作型，全部性(如圖)。眼底視力檢查未見明顯異常。神經(jīng)電生理檢查：雙側(cè)VEP、MEP、BAEP、正中神經(jīng)SSEP大致正常。頭顱磁共振檢查示：雙側(cè)大腦半球腦溝裂輕增寬。基因檢測結(jié)果示：EMP2A基因外顯子1、外顯子4可見復(fù)合雜合突變，符合進(jìn)行性肌陣攣癲癇2A型(Lafora病)，如圖2。

治療方案：①調(diào)整抗癲癇藥，增加開普蘭、減少奧卡西平，繼續(xù)應(yīng)用氯硝西泮、丙戊酸鈉、拉莫三嗪。②大劑量吡拉西坦注射液(20g/天)減少患者負(fù)性肌陣攣。③神經(jīng)營養(yǎng)類藥物。

病例2：魏**，男性，19歲，病史8年。8年前(11歲)出現(xiàn)強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，4年前(15歲)出現(xiàn)肌陣攣發(fā)作，1年前(18歲)出現(xiàn)視覺性發(fā)作、認(rèn)知功能減退，行走不穩(wěn)，進(jìn)行性加重。入院前口服丙戊酸鈉、苯妥英鈉、拉莫三嗪等多種藥物。家族史：2哥1姐疑似有相同癥狀，其中1哥1姐已去世。

入院查體：一般狀況欠佳，神清精神差，言語不利，高級皮層功能減退，顱神經(jīng)未見明顯異常，四肢肌張力增高，肌力Ⅴ級，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)膝腱反射減低，左側(cè)巴彬斯基征陽性。

視頻腦電圖檢查示：異常腦電圖Ⅲ(清醒/睡眠)，如圖?；驒z測結(jié)果示：EMP2A基因外顯子區(qū)域及剪切位點(diǎn)區(qū)域存在兩處雜合突變點(diǎn)，符合進(jìn)行性肌陣攣癲癇2A型(Lafora病)如圖。

治療方案：VNS、抗癲癇藥物、神經(jīng)營養(yǎng)類藥物。

(參考文獻(xiàn)略)