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首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院神經(jīng)外科 林志雄

2016 年，Rebecca L.Siegel 等在 Cancer Stactitics 2016發(fā)表數(shù)據(jù)顯示：腫瘤是發(fā)達(dá)國(guó)家導(dǎo)致 14 歲以下兒童死亡除意外事故外的首要原因。而在 2010 年，小兒神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤病死率首次超過白血病排在了小兒腫瘤病死亡率的首位。近年來，小兒腦膠質(zhì)瘤診療進(jìn)展表現(xiàn)，用一句話表達(dá)，即從基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐兩方面進(jìn)一步驗(yàn)證了“小兒腦膠質(zhì)瘤不是成人腦膠質(zhì)瘤的翻版”這一理論。各種類型的兒童腦腫瘤組織學(xué)特征與成人型腫瘤基本一致，所以過去一直將兒童與成人腦腫瘤歸于同一類型，但其實(shí)兩者臨床特征和腫瘤生物學(xué)行為并不相同。隨著分子生物學(xué)技術(shù)在腦腫瘤檢測(cè)中廣泛應(yīng)用和遺傳學(xué)基因表型作為診斷參數(shù)加入腦腫瘤的組織學(xué)診斷，兒童腦腫瘤才逐漸顯露出其特殊的一面。

低級(jí)別彌漫星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤

成人低級(jí)別彌漫性星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤有其特征性基因表型，星形細(xì)胞瘤為異檸檬酸脫氫酶 1/2 (IDH1/2) 基因突變、α- 地中海貧血/ 智力缺陷綜合征 X 染色體連鎖基因(ATRX) 突變和 P53 基因突變;少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤則以 IDH1/2基因突變和 lp/19q 染色體臂共缺失以及人端粒逆轉(zhuǎn)錄酶 (TERT) 啟動(dòng)子突變?yōu)樘卣?。但低?jí)別兒童型彌漫性星形細(xì)胞瘤則以 FGFR 基因、MYB 基因和 BRAF 基因改變?yōu)橹?，多無 IDH 基因、P53 和ATRX 基因突變。兒童型少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤也多無IDH 基因突變和 1p/19q 染色體臂共缺失，僅少數(shù)超過 15 歲的病例出現(xiàn) lp/19q 共缺失，更為常見的是 MYB 基因重排和 FGFR1 基因改變。因此，基因表型的差異使兒童型與成人型低級(jí)別彌漫性膠質(zhì)瘤相分離，不能套用成人型腫瘤的遺傳學(xué)特征來診斷兒童型低級(jí)別膠質(zhì)瘤。

高級(jí)別膠質(zhì)瘤

在新版的分類中將兒童彌漫性膠質(zhì)瘤單獨(dú)列了出來，目前已發(fā)現(xiàn)一個(gè)可以準(zhǔn)確分類的兒童彌漫性膠質(zhì)瘤類型，表現(xiàn)為組蛋白 H3 基因 H3F3A 的K27M 突變，少見情況下突變見于相關(guān) H1ST1H3B基因。這種待征性突變的兒童膠質(zhì)瘤位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中線部位(如 : 丘腦、腦干和脊髓)，腫瘤呈彌漫性生長(zhǎng)，作為新病種命名為“彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3 K27M 突變型”。彌漫性內(nèi)生型腦橋膠質(zhì)瘤亦屬此類。兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤由于具有特征性H3 K27M 突變，會(huì)導(dǎo)致新腫瘤實(shí)體“彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3 K27M 突變”的出現(xiàn)。這一類型多見于5-11 歲兒童的腦干、橋腦、丘腦、脊髓等中線部位，即以往診斷為“腦干膠質(zhì)瘤”或“彌漫性橋腦膠質(zhì)瘤(DIPG)”者。組織學(xué)表型可分為 WHOII 級(jí)或高級(jí)別(WHOIII/IV 級(jí))膠質(zhì)瘤，均因含有特征性組蛋白 H3 基因 H3F3A(H3.3)或 HIST1H3B/C(H3.1)發(fā)生 K27 位點(diǎn)突變而導(dǎo)致較差的預(yù)后，患者 2 年生存率不超過 10%。在這一腫瘤實(shí)體中，基因表型比組織學(xué)分級(jí)能更準(zhǔn)確地評(píng)估患者預(yù)后并為治療提供了準(zhǔn)確靶點(diǎn)。兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤除發(fā)生于中線外，還可發(fā)生于大腦半球，這些位于大腦半球的兒童型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤更多出現(xiàn) H3.3 G34R/G34V 突變而非 H3 K27M 突變。在嬰兒大腦半球膠質(zhì)母細(xì)胞瘤可檢測(cè)到 NTRK 基因融合而缺乏組蛋白突變等。而那些常見于成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的 EGFR基因擴(kuò)增 / 突變、IDH 突變、PTEN 基因突變等均不見于兒童型病變中。

視路膠質(zhì)瘤

有研究認(rèn)為，約有 8% 的毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤有NF1 基因改變，且多為視路毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤，但需要更多的病例研究進(jìn)一步證實(shí)。因?yàn)槟[瘤的發(fā)生部位的特殊性，多數(shù)患兒會(huì)導(dǎo)致視力消失，因此對(duì)視路膠質(zhì)瘤如何在全切的基礎(chǔ)上盡可能保護(hù)患兒的視力，成為神經(jīng)外科醫(yī)師面臨的難題。近有人利用彌散張量纖維束成像(DDT) 技術(shù)將視路膠質(zhì)瘤分為了 2 種類型：沿視路內(nèi)生浸潤(rùn)型 (I 型)、沿視路外生膨脹型，這樣的分類有利于我們獲取有關(guān)腫瘤術(shù)前的更多信息，提高手術(shù)技巧，并幫助預(yù)測(cè)患者預(yù)后和整體視覺預(yù)期，為視路膠質(zhì)瘤的準(zhǔn)確切除提供了美好的愿景。

室管膜腫瘤

兒童室管膜腫瘤與成人型腫瘤的組織學(xué)結(jié)構(gòu)相似，但兒童發(fā)生的黏液乳頭型室管膜瘤有更強(qiáng)的侵襲性，盡管為 WHOI 級(jí)腫瘤，但由于不完全切除而預(yù)后較差。通過對(duì)室管膜腫瘤分子分型，其基因表型比組織學(xué)表型能更好地體現(xiàn)室管膜瘤的生物學(xué)行為特點(diǎn)，也能更好地對(duì)預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，其中Cllorf95-RELA 融合基因因可以在 70% 以上的兒童幕上室管膜瘤中被檢測(cè)到，因此不論其組織學(xué)分級(jí)如何，兒童的幕上室管膜瘤，RELA 融合陽(yáng)性型因有較差的預(yù)后而應(yīng)在臨床上采取更為積極的治療方案。另一預(yù)后不良的類型為發(fā)生于嬰兒的后顱窩室管膜瘤 A 型，這一類型缺乏特殊的基因異常。嬰兒期發(fā)病，即使為 WHO II 級(jí)腫瘤也有較差的預(yù)后。同為兒童好發(fā)的室管膜瘤亞型 “幕上室管膜瘤，YAP1 融合陽(yáng)性”和“后顱窩室管膜瘤 B 型”則有較好的預(yù)后。

胚胎性腫瘤

髓母細(xì)胞瘤是兒童常見的胚胎性腫瘤，也可見于成人，兩者組織學(xué)結(jié)構(gòu)相似，分為促結(jié)締組織增生 / 結(jié)節(jié)型、彌散結(jié)節(jié)型、間變型和大細(xì)胞型。目前的組織學(xué)分型沒有顯示兒童和成人患者的差異。但遺傳學(xué)分型顯示，兒童髓母細(xì)胞瘤多為 WNT 激活型、SHH 激活型中的 P53 突變亞型和非 WNT/非 SHH 激活型中的 3 組亞型，除 WNT 激活型外，其他兩種類型都是高危型預(yù)后極差的臨床特征。多層菊形團(tuán)胚胎性腫瘤，C19MC 變異和不典型畸胎樣/ 橫紋肌樣瘤(AR/RT) 都是主要發(fā)生于 3 ~ 4 歲的小兒胚胎性腫瘤，很少見于成人 , 特別是 AT/RT，在超過 6 歲的人群中都很少發(fā)生。這兩種類型均有各自特征性基因表型，分別為 C19MC 基因擴(kuò)增 / 突變和 SMARCB1 (INI1) 或 SMARCA4 (BRG1) 基因失活，在組織形態(tài)學(xué)上均可表現(xiàn)為“小藍(lán)圓細(xì)胞腫瘤”特征。而在成人中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小藍(lán)圓細(xì)胞腫瘤多為小細(xì)胞性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、淋巴瘤和轉(zhuǎn)移癌。故兒童和成人“小藍(lán)圓細(xì)胞腫瘤”在發(fā)病年齡方面的差異外，基因表型的差異是兩者鑒別的關(guān)鍵。髓母細(xì)胞瘤基于基因的分子學(xué)分型，可以分為SHH 型、WNT 型、GroupIII 型及 GroupIV 型。不同的組織學(xué)類型和分子類型存在著錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)聯(lián)，具有截然不同的預(yù)后和治療方案。在新版分類以模塊化方式嘗試解決，2016 CNS WHO 未提供分子病理學(xué)與組織學(xué)組合分型，而是依據(jù)分子病理學(xué)與組織學(xué)分別進(jìn)行分型。目前國(guó)內(nèi)外許多研究者開展臨床試驗(yàn)，嘗試各種放化療方案來提高復(fù)發(fā)性髓母細(xì)胞瘤患者的生存率。但是這些研究是基于“所有髓母細(xì)胞瘤是同一種疾病”的觀點(diǎn)而進(jìn)行研究統(tǒng)計(jì)的，因此這樣的臨床研究缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性，因?yàn)樗枘讣?xì)胞瘤 4 種分子分型的預(yù)后并不相同。髓母細(xì)胞瘤高度惡性，早期轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)及放化療方案的沒有統(tǒng)一的治療方案，因此針對(duì)髓母細(xì)胞瘤不同分子病理類型所采取的不同術(shù)后放化療是延長(zhǎng)患者生存期的新研究方向。

顱咽管瘤

顱咽管瘤是兒童鞍區(qū)常見的腫瘤，該腫瘤有兩個(gè)組織學(xué)亞型，造釉細(xì)胞亞型和乳頭狀亞型，其中造釉細(xì)胞亞型好發(fā)于兒童，且具有 CTNNB1 基因突變，表現(xiàn)為 β-catenin 蛋白核表達(dá)。而乳頭狀亞型則多為成人發(fā)生， 其基因表型為 BRAF V600E突變。生殖細(xì)胞腫瘤也是兒童鞍區(qū)、松果體區(qū)和丘腦基底節(jié)常見的腫瘤，其組織學(xué)形態(tài)在兒童和成人患者中沒有差異，也缺失特征性基因表型。毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤和毛黏液性星形細(xì)胞瘤都是兒童好發(fā)的腫瘤，主要位于下丘腦、視交叉和小腦等中線部位，成人和兒童患者的腫瘤組織學(xué)特征一致，大部分也具有BRAF-KIAA1549 融合基因(>70% ) 或 BRAF 和其它基因融合(5%)及BRAF V600E基因突變(5%)。

總之，兒童型腦腫瘤與成人腫瘤在病種類型、遺傳學(xué)表型和臨床特征等方面均有不同，盡管大多數(shù)病變?cè)诮M織學(xué)表型上并無十分明顯的差異，但兒童型腫瘤絕非成人型腫瘤的翻版。