膠質(zhì)瘤化療
2017-08-01 16:33 作者:三博腦科醫(yī)院
概述
由于惡性腦膠質(zhì)瘤的侵襲性生長(zhǎng)特性及解剖位置的特殊性,盡管手術(shù)和放療仍難免復(fù)發(fā),化療對(duì)進(jìn)一步殺滅殘存膠質(zhì)瘤細(xì)胞起很重要的作用。 手術(shù)、 放療、化療的綜合治療是目前提高膠質(zhì)瘤療效的關(guān)鍵。
化療治療膠質(zhì)瘤的優(yōu)勢(shì)在于:手術(shù)和放療都是局部治療,而化療是全身治療,對(duì)手術(shù)和放療作用不到的潛伏著膠質(zhì)瘤細(xì)胞的腦組織也能發(fā)揮治療作用,可以殺滅侵襲到手術(shù)和放療照射野以外的瘤細(xì)胞,從而減少?gòu)?fù)發(fā);另外,化療可以多次進(jìn)行,對(duì)不能再次手術(shù)及放療的復(fù)發(fā)患者,化療是得力的挽救治療措施
臨床表現(xiàn)
幕上膠質(zhì)瘤常以癲癇發(fā)作或頭痛、惡心、嘔吐等顱內(nèi)高壓癥狀起病。根據(jù)腫瘤部位不同,可有相應(yīng)定位癥狀和體征,如腦功能區(qū)膠質(zhì)瘤可出現(xiàn)偏癱、失語(yǔ);小腦膠質(zhì)瘤可出現(xiàn)走路不穩(wěn) ; 腦干膠質(zhì)瘤可出現(xiàn)斜視、聲音嘶啞、吞咽困難等。
治療
1、膠質(zhì)瘤化療有效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)
⑴ 2002 年以前,亞硝脲類藥物治療膠質(zhì)瘤的單個(gè)臨床試驗(yàn)均沒(méi)有證實(shí)化療可以使膠質(zhì)瘤患者獲益。
⑵ 2002 年,醫(yī)學(xué)雜志柳葉刀上發(fā)表了綜合12 個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究的 Meta 分析資料,表明化療確實(shí)可以延長(zhǎng)膠質(zhì)瘤患者的生存時(shí)間。
⑶ 2005 年 3 月新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表了新藥替莫唑胺同期放化療的研究結(jié)果,這是一個(gè)由 15 個(gè)國(guó)家85 個(gè)中心納入 573 例新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的前瞻性臨床隨機(jī) III 期研究,結(jié)果表明替莫唑胺化療聯(lián)合放療比單純放療生存期長(zhǎng)。該研究有力地證實(shí)了化療對(duì)膠質(zhì)瘤的有效性,被稱為膠質(zhì)瘤化療的里程碑。自此,膠質(zhì)瘤化療進(jìn)入蓬勃發(fā)展時(shí)期。
2、哪些膠質(zhì)瘤需要化療及化療該在何時(shí)開(kāi)始
⑴ 成人膠質(zhì)瘤
預(yù)后不佳者 (IDH1/2 沒(méi)有突變、1p/19q 沒(méi)有雙缺失、高級(jí)別等 ) 化療應(yīng)在手術(shù)后 2-4 周和放療同步進(jìn)行。預(yù)后佳者 (1p/19q 雙缺失、IDH1/2 突變等 ),可視腫瘤及患者具體情況,化療在手術(shù)后開(kāi)始或放療結(jié)束后進(jìn)行。部分年齡小于 40 歲,且腫瘤全切者,可不進(jìn)行化療,定期隨訪觀察。
⑵ 兒童膠質(zhì)瘤
低齡兒童(一般小于 10 歲)的低級(jí)別膠質(zhì)瘤(Ⅰ和Ⅱ級(jí))明確診斷后,如果腫瘤有殘留且有癥狀,或觀察過(guò)程中腫瘤增大,需立即開(kāi)始化療。由于放療對(duì)低齡兒童遠(yuǎn)期遲發(fā)性不良反應(yīng)發(fā)生率較高,如內(nèi)分泌障礙、腦血管事件(出血、梗塞)、第二腫瘤等,放療盡可能地推遲進(jìn)行。 兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤惡性程度高,術(shù)后 2-4 周,放化療結(jié)合進(jìn)行,需細(xì)胞毒藥物和多種靶向藥物的聯(lián)合化療,以及新藥的臨床試驗(yàn)。
⑶ 腦干膠質(zhì)瘤
兒童腦干膠質(zhì)瘤的 15%-20% 是低級(jí)別星形細(xì)胞瘤,具有低級(jí)別膠質(zhì)瘤的特征,呈現(xiàn)慢性發(fā)展過(guò)程;而余下的 80% 中的大多數(shù)是彌漫浸潤(rùn)腦橋的占位,被命名為彌漫內(nèi)生型腦橋膠質(zhì)瘤(DIPG)。近年來(lái)通過(guò)分子和基因遺傳學(xué)研究促進(jìn)了對(duì)腦干膠質(zhì)瘤生物學(xué)特性的認(rèn)識(shí),隨著新一代細(xì)胞毒化療藥物及分子靶向藥物的涌現(xiàn),腦干膠質(zhì)瘤化療進(jìn)入新時(shí)代。不能手術(shù)切除和 / 或復(fù)發(fā)的腦干低級(jí)別星形細(xì)胞瘤化療,低齡兒童可以推遲或避免放療。DIPG 需要放化療結(jié)合進(jìn)行,且需要細(xì)胞毒藥物和多種靶向藥物的聯(lián)合化療,以及新藥的臨床試驗(yàn)。
⑷ 老年膠質(zhì)瘤
老年膠質(zhì)瘤的年齡界定尚沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),通常指年齡大于 65 歲或年齡大于 70 歲的老年膠質(zhì)瘤患者。年齡與生存時(shí)間強(qiáng)相關(guān),年齡越大,生存時(shí)間越短。如果患者一般狀況較差,卡氏評(píng)分小于 60 分,且腫瘤組織MGMT基因檢測(cè)有甲基化者,術(shù)后2周左右適宜單行化療 ; MGMT沒(méi)有甲基化者, 術(shù)后2-4周適宜放療。如果老年患者一般狀況好, 卡氏評(píng)分大于或等于60分,根據(jù)患者腫瘤情況、各項(xiàng)身體評(píng)估等術(shù)后也可以選擇同步放化療。
⑸ 復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤
當(dāng)膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā),尤其是腦內(nèi)或脊髓多處復(fù)發(fā)病灶者適宜立即開(kāi)始化療,原化療藥物治療失敗者需更換化療方案,或進(jìn)入化療新藥臨床試驗(yàn) [5],國(guó)內(nèi)首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院神經(jīng)腫瘤化療科有多項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的新藥臨床試驗(yàn)。部分孤立、單個(gè)、可全切的復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤病灶者,可在二次手術(shù)后行化療。
3、如何提高膠質(zhì)瘤化療的臨床療效
⑴ 分子病理檢測(cè)準(zhǔn)確用藥根據(jù)膠質(zhì)瘤腫瘤組織中化療靶點(diǎn)及化療敏感性相關(guān)基因檢測(cè)結(jié)果,為患者量體裁衣制定個(gè)體化化療方案,以提高化療療效,避免盲目、無(wú)效化療給患者帶來(lái)的藥物毒副作用,節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用。MGMT 甲基化的新診斷膠質(zhì)瘤對(duì)化療藥物替莫唑胺敏感,可以單藥替莫唑胺化療。而MGMT沒(méi)有甲基化的新診斷膠質(zhì)瘤對(duì)替莫唑胺耐藥,從替莫唑胺單藥化療中很少獲益,不宜單用替莫唑胺,需要選擇有助于克服耐藥的化療方案或加入新藥的臨床試驗(yàn)。
⑵ 毒副作用評(píng)估降低風(fēng)險(xiǎn)
檢測(cè)和分析膠質(zhì)瘤患者各類藥物代謝和清除相關(guān)指標(biāo),為患者評(píng)估各類化療藥物的毒副作用風(fēng)險(xiǎn)。綜合平衡患者治療獲益與不良反應(yīng),盡可能為患者制定毒副作用相對(duì)小、療效相對(duì)佳的化療方案。
⑶ 用藥周期監(jiān)控優(yōu)化方案
在膠質(zhì)瘤化療給藥期間及給藥結(jié)束后的休息期,全程監(jiān)控患者臨床表現(xiàn)和有關(guān)化驗(yàn)、影像檢查情況,及時(shí)調(diào)整藥物劑量和化療方案,不斷動(dòng)態(tài)優(yōu)化治療,以實(shí)現(xiàn)好療效。
4、膠質(zhì)瘤化療注意事項(xiàng)
⑴ 選擇專業(yè)的神經(jīng)腫瘤化療醫(yī)生
神經(jīng)腫瘤有不同于體部腫瘤的特性,神經(jīng)腫瘤化療是腫瘤內(nèi)科與神經(jīng)科學(xué)的交叉學(xué)科。神經(jīng)腫瘤化療醫(yī)生既要精通腫瘤化療,又要掌握相關(guān)神經(jīng)外科、神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)腫瘤病理、神經(jīng)腫瘤分子及遺傳學(xué)、神經(jīng)影像等神經(jīng)科學(xué)知識(shí)。經(jīng)過(guò)嚴(yán)格培訓(xùn)、具有深厚專業(yè)背景的神經(jīng)腫瘤化療醫(yī)生是為膠質(zhì)瘤患者提供安全、有效、合理、規(guī)范治療的保證。不僅制訂化療方案更準(zhǔn)確、規(guī)范,而且能夠合理、有序安排綜合治療措施,大程度提高全程療效;專業(yè)處理合并癥,大限度改善患者生活質(zhì)量。
⑵ 化療前需進(jìn)行分子病理檢測(cè)
膠質(zhì)瘤患者不同個(gè)體對(duì)同一藥物及不同藥物對(duì)同一個(gè)體的敏感性均不同,如果不加區(qū)別地單憑經(jīng)驗(yàn)用藥勢(shì)必會(huì)造成化療低。在化療前對(duì)手術(shù)切除的腫瘤組織標(biāo)本行分子病理檢測(cè),根據(jù)腫瘤敏感和耐藥相關(guān)分子制定個(gè)體化化療方案,提高化療。值得注意的是,分子和基因檢測(cè)必須到具備相應(yīng)資質(zhì)、質(zhì)量控制嚴(yán)格的檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行,避免假陰性或假陽(yáng)性結(jié)果誤導(dǎo)臨床治療決策。
⑶ 難治性膠質(zhì)瘤及早進(jìn)入化療新藥臨床試驗(yàn)?zāi)z質(zhì)瘤常規(guī)化療藥物是替莫唑胺。替莫唑胺不敏感的難治性膠質(zhì)瘤,如:對(duì)替莫唑胺耐藥的MGMT沒(méi)有甲基化的膠質(zhì)瘤、兒童腦干膠質(zhì)瘤及替莫唑胺治療失敗腫瘤進(jìn)展的復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤,需及早進(jìn)入化療新藥的臨床試驗(yàn),爭(zhēng)取可能有效的治療機(jī)會(huì)。國(guó)內(nèi)目前在國(guó)際臨床試驗(yàn)網(wǎng)站注冊(cè)的有,首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院神經(jīng)腫瘤化療科在進(jìn)行的,多項(xiàng)分子靶向新藥治療難治性膠質(zhì)瘤的創(chuàng)新性化療方案臨床試驗(yàn),有望提高難治性膠質(zhì)瘤的療效。
⑷ 兒童不是小大人——兒童膠質(zhì)瘤與成人膠質(zhì)瘤化療方案不同
兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤與成人低級(jí)別膠質(zhì)瘤區(qū)別在于病理組織學(xué)類型不同。兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤與成人高級(jí)別膠質(zhì)瘤區(qū)別主要表現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞基因分子表達(dá)不同,比如 : EGFR擴(kuò)增及PTEN突變?cè)诔扇顺R?jiàn), 兒童少見(jiàn)。
由于兒童膠質(zhì)瘤與成人膠質(zhì)瘤生物學(xué)性質(zhì)不同,治療成人膠質(zhì)瘤有效或無(wú)效的藥物不能被認(rèn)為在兒童膠質(zhì)瘤有相似結(jié)果,成人膠質(zhì)瘤的治療經(jīng)驗(yàn)不能照搬到兒童膠質(zhì)瘤的治療。
(參考文獻(xiàn)略)