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神經(jīng)病理性疼痛

神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain)是指神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性損害或功能障礙導(dǎo)致的疼痛，疼痛的性質(zhì)為慢性持續(xù)性燒灼樣、酸脹樣、電擊樣的銳性痛，區(qū)別于炎性疼痛、術(shù)后痛或骨骼肌肉痛等傷害性疼痛(nociceptive pain)，神經(jīng)病理性疼痛具有明確的傳入神經(jīng)通路特征，疼痛區(qū)域與神經(jīng)的解剖分布相關(guān)，且常表現(xiàn)為疼痛綜合征，包括淺感覺減退或消失，輕觸覺敏感或超敏，精神情感異常，性格改變，植物神經(jīng)功能紊亂，睡眠障礙等。約3% 的人群經(jīng)受慢性神經(jīng)病理性疼痛，引起神經(jīng)病理性疼痛常見的病因及疾病包括：神經(jīng)干、叢或根的局灶性病變，周圍神經(jīng)病變(糖尿病神經(jīng)病變等)，腰背部手術(shù)失敗綜合征(FBSS)，復(fù)雜性局灶疼痛綜合征(CRPS)，外周缺血性疾病，頑固性心絞痛，帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛，神經(jīng)損傷后疼痛(殘肢痛、幻肢痛)，多發(fā)性硬化，卒中后中樞性痛等。在明確神經(jīng)病理性疼痛的診斷后，治療通常采取三階梯原則，階梯為物理、行為、精神心理治療，輔助非甾類抗炎藥、經(jīng)皮電刺激治療、經(jīng)顱磁刺激;第二階梯為弱阿片類藥物，并可嘗試神經(jīng)阻滯療法，第三階梯為強阿片類藥物治療，神經(jīng)毀損手術(shù)及神經(jīng)調(diào)控手術(shù)，藥物治療方面，除了應(yīng)用常規(guī)的止痛藥物，三環(huán)類抗抑郁藥，抗焦慮藥，離子通道阻滯劑，γ-氨基丁酸受體激動劑等藥物也被廣泛的應(yīng)用于神經(jīng)病理性疼痛的治療中，但是，對于中重度神經(jīng)病理性疼痛患者，藥物治療及內(nèi)科綜合治療通常無法取得明確的改善，神經(jīng)刺激術(shù)成為難治性慢性疼痛的有效治療方式。

神經(jīng)刺激術(shù)

神經(jīng)刺激術(shù)(neurostimulation)是指通過植入性脈沖發(fā)生器及電極的持續(xù)電流刺激，刺激中樞及(或)周圍神經(jīng)系統(tǒng)，激活相關(guān)神經(jīng)元靶點，改善或治愈神經(jīng)系統(tǒng)疾病。在慢性疼痛治療中，神經(jīng)刺激術(shù)主要包括周圍神經(jīng)電刺激(PNS)，脊髓電刺激(SCS)，腦深部電刺激(DBS)，運動皮層電刺激(MCS)，其中顱內(nèi)神經(jīng)刺激術(shù)(ICN)包括MCS 和DBS 兩種，MCS 治療疼痛的靶點為運動皮層(MC)、DBS 治療疼痛的靶點包括：丘腦腹后外側(cè)核(VPL)、丘腦腹后內(nèi)側(cè)核(VPM)，導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(PAG)及腦室旁灰質(zhì)(PVG)， 自1954 年ICN 首次應(yīng)用于慢性疼痛治療后，半個多世紀以來，INC 被廣泛應(yīng)用于藥物難治性慢性疼痛的治療中，并被證實是明確有效的，其中，MCS 主要用于治療頭面部神經(jīng)病理性疼痛及中樞性疼痛，DBS 的應(yīng)用范圍較為廣泛，包括叢集性頭痛、慢性腰腿痛、腰背部手術(shù)失敗綜合征、周圍神經(jīng)病理性疼痛、頭面部傳入神經(jīng)性疼痛、卒中后中樞性痛等。

臨床資料

患者，男性，59 歲，主因“右側(cè)肢體無力伴右側(cè)面部軀體疼痛1.5 年”入院?；颊? 年前無明顯誘因出現(xiàn)頭暈，右側(cè)肢體活動不利，休息后無好轉(zhuǎn)，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為腦梗死、2 型糖尿病，予雙抗、擴容、改善循環(huán)等對癥治療，后期行康復(fù)治療后肢體活動好轉(zhuǎn)，遠端4 級，近端4- 級，1.5 年前康復(fù)訓(xùn)練中突發(fā)右側(cè)面部及肢體疼痛不適，右下肢著，向上至大腿近端及上肢傳導(dǎo)，疼痛為針刺燒灼感，持續(xù)存在，劇烈時無法忍受，無法完成日常活動，不能獨自站立行走，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮為神經(jīng)病理性疼痛，予鹽酸曲馬多緩釋片及普瑞巴林口服，無改善。

1、入院情況：被動體位，疼痛面容，右側(cè)面部、軀干及肢體持續(xù)性燒灼樣痛， VAS評分9-10分，右側(cè)面部、肢體痛覺敏感，拒觸，右側(cè)軀干淺感覺減退30%，右側(cè)肢體無主動活動，右側(cè)肢體干燥無汗，性格急躁易怒，睡眠障礙，飲食可，二便正常。

2、入院后完善常規(guī)檢查，頭頸部MR 示左側(cè)丘腦、左顳葉、左枕葉多發(fā)軟化灶，腦內(nèi)多發(fā)缺血梗塞灶，雙側(cè)椎動脈及雙側(cè)頸內(nèi)動脈多發(fā)粥樣硬化，頸椎退行性變，運動誘發(fā)電位(MEP)示右側(cè)MEP 異常(刺激皮層、Erb’s 點電位潛伏期延長)，軀體感覺誘發(fā)電位(SSEP)示右側(cè)正中神經(jīng)SSEP異常(N20 波未分化)，右側(cè)脛神經(jīng)SSEP異常(P40未分化)，聽覺誘發(fā)電位示雙側(cè)正常范圍。入院診斷為神經(jīng)病理性疼痛，為卒中后丘腦缺血性中樞性痛。

3、入院后控制血糖血脂，監(jiān)測血壓，將鹽酸曲馬多更換為氨酚雙氫可待因，1000mgTID，同時每晚睡前加服阿米替林25mg和勞拉西泮0.5mg，服藥后睡眠及情緒較前改善，頭面部疼痛稍緩解，軀體疼痛無改善，行一周重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)治療，疼痛無緩解?；颊呱窠?jīng)病理性疼痛診斷明確大于6 個月，疼痛為重度，持續(xù)存在，嚴重影響的日常生活及精神心理，正規(guī)內(nèi)科治療無改善，存在明確的疼痛病因，神經(jīng)刺激術(shù)指征存在。全麻下行“VPL/VPM聯(lián)合PAG/PVG腦深部電刺激術(shù)”。

手術(shù)資料

1.試驗性治療(Trail)

患者術(shù)前行DBS序列MR掃描(T1、T2矢狀位1mm薄層掃描+T1矢狀位1mm雙倍增強掃描+刻盤，軸位和冠狀位重建)，手術(shù)當(dāng)日安裝立體定向頭架(Leksell)，Y軸與前聯(lián)合-后聯(lián)合(AC-PC)線水平，行薄層CT掃描，數(shù)據(jù)在Brainlab工作站與術(shù)前DBS序列MR進行融合，通過Leksell計劃系統(tǒng)計算VPL/VPM與PAG/PVG靶點坐標(biāo)并在磁共振影像上進一步修訂，根據(jù)增強掃描結(jié)果，明確腦內(nèi)血管分布，設(shè)定入點及穿刺通路，避免穿入血管神經(jīng)?；颊哐雠P，頭高45°，左額切口，鉆孔后植入電極(品馳L301)，測試阻抗正常后固定電極，復(fù)查頭部CT，明確顱內(nèi)無出血及水腫后再次與手術(shù)計劃融合，查看植入位點準(zhǔn)確，于左耳后發(fā)際內(nèi)直切口，將電極導(dǎo)線與延長導(dǎo)線連接，延長導(dǎo)線遠端外置。

術(shù)后第2日開始試驗性刺激，持續(xù)7日，第1-2日每次刺激1小時，每日4次，第3-4日每次刺激3小時，每日3次，第5-7日每次刺激12小時，每日2次，刺激波幅由2v起始，逐漸上調(diào)至5v，刺激頻率采取交替變頻模式，高頻設(shè)定為130Hz，低頻設(shè)定為30Hz，刺激脈寬設(shè)定為90us。

術(shù)后每日行視覺模擬評分(visual analogue score，VAS)，0分，無痛;3分以下，輕微疼痛，能忍受;4-6分疼痛并影響睡眠，能忍受;7-10分，漸強烈的疼痛，難以忍受，影響睡眠飲食。試驗性治療期間同時觀察患者每日睡眠、飲食、情緒的變化情況。

行7日試驗性治療，患者VAS評分下降超過70%，刺激電流感覆蓋右側(cè)面部及軀體的全部疼痛部位，刺激區(qū)域無不適感，未出現(xiàn)刺激相關(guān)不良反應(yīng)，睡眠及情緒改善，患者對刺激療效滿意，臨床指標(biāo)及患者意愿均支持植入永久性刺激裝置。

2.完全性治療(Fully Implanted System)

患者全麻，開放左耳后原切口，去除測試用延長導(dǎo)線，左鎖骨下4cm直接口至淺筋膜上層，擴大成皮囊袋，置入脈沖發(fā)生器，耳后造皮下隧道至鎖骨下切口，電極連接永久性延長導(dǎo)線，后者與脈沖發(fā)生器相連。

討論

DBS 不是技術(shù)，在初期應(yīng)用于治療帕金森病和單純性震顫治療中，被證實是微創(chuàng)、安全、有效的。1954 年，Poole和Heath 首次報道通過DBS 治療急性銳性痛， 1969 年，Reynolds 通過電極刺激大鼠中腦的中央灰質(zhì)，在無化學(xué)藥物麻醉的情況下行開腹探查手術(shù)，并將DBS 鎮(zhèn)痛的結(jié)論發(fā)表在Science 上，此后，DBS 治療疼痛進入快速發(fā)展期，1970 年至1986 年，美國共實施了1000 余例DBS 治療疼痛的手術(shù)，1972 年，Mazars , Hosobuchi 和Adams首次通過刺激感覺丘腦(VPM/VPL) 治療疼痛，1973 年，Richardson 和Akil 次利用刺激腦室旁灰質(zhì)治療疼痛取得成功。1983 年，Hosobuchi首次使用PAG和感覺丘腦作為聯(lián)合靶點治療疼痛，并取得滿意療效。上世紀80 年代后期，美國食品及藥物管理局(FDA) 撤銷了DBS 用于治療疼痛的臨床批準(zhǔn)，認為需要更多的臨床病例及臨床試驗來進一步證實其性，此后，由于僅有少部分人可以自費支付昂貴的耗材費用，手術(shù)開展的數(shù)量逐漸減少，直至1996 年FDA 批準(zhǔn)了DBS 耗材用于治療運動障礙疾病并完善了相關(guān)補充條例后，DBS 治療疼痛才逐漸被恢復(fù)開展，無論臨床手術(shù)是否開展，相關(guān)醫(yī)生和學(xué)者對DBS 治療疼痛的探索并沒有停止。

1965年，Melzack 和Wall 提出疼痛的門控理論，認為感覺傳入纖維具有像門一樣的功能，其它感覺(如輕觸覺、位置覺等)的傳入可以切斷和阻止一些痛覺信號進入大腦，其本質(zhì)是激活和抑制的聯(lián)合作用，感覺傳入纖維包括粗大的Aα 纖維、細小有髓的Aδ 纖維和細小無髓的C 纖維，其中Aδ 和C 纖維傳導(dǎo)痛覺，Aα 纖維傳導(dǎo)觸覺和振動覺，神經(jīng)刺激術(shù)基礎(chǔ)的理論就是通過電流刺激激活A(yù)α 纖維，抑制Aδ 和C 纖維的傳入，通過持續(xù)微電流產(chǎn)生的暖流感和輕微麻木感抑制和代替痛覺的傳入，此外，也有研究證實電刺激抑制疼痛的機制包括降低興奮性神經(jīng)遞質(zhì)(谷氨酸，天門冬氨酸)的釋放 ，增加 GABA 的釋放;激活毒蕈堿M4 和M2 受體;激活后根中的血管擴張纖維等。

目前已知的與痛覺相關(guān)的中樞包括前額皮質(zhì)、軀體感覺皮質(zhì)、PVG(腦室旁灰質(zhì))、PAG( 導(dǎo)水管周圍灰質(zhì))、中縫大核、三叉神經(jīng)核尾部和感覺丘腦。PVG 區(qū)位于腦干的前端，緊鄰第三腦室。一直沿中腦導(dǎo)水管延伸至PAG 區(qū)。PVG / PAG 區(qū)在中樞的疼痛調(diào)節(jié)中起到重要的作用，其機制有以下幾個方面一1：(1) 參與了脊髓的鎮(zhèn)痛過程。(2) 涉及影響了中樞的疼痛網(wǎng)絡(luò)。 (3) 刺激PAG / PVG 可能誘導(dǎo)阿片介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛機制，因為此陣痛作用可以被阿片阻滯劑納洛酮抑制。 (4) 對交感、副交感神經(jīng)的影響也可能是機制之一。作為人主要的丘腦感覺核團，VPL / VPM 可以逆向刺激丘腦的下行抑制通路和中縫大核。說明VPL 是痛覺傳導(dǎo)通路E 的重要中繼站;在VPL 核與皮層s I 區(qū)之間可能存在一條傷害感受神經(jīng)元相互聯(lián)系的環(huán)路，在痛覺的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。由此看來感覺丘腦的疼痛調(diào)節(jié)作用非常重要，故VPL 作為治療疼痛的靶點似乎更合理。

本例患者神經(jīng)病理性疼痛診斷明確，可考慮的治療方式包括SCS，MCS，DBS，患者為丘腦缺血損傷后中樞性疼痛綜合征，疼痛區(qū)域位于偏側(cè)面部、軀干及肢體，高頸髓SCS 無法覆蓋到三叉神經(jīng)支支配的額眶區(qū)，患者存在明確的痛覺敏感，MCS需要開放更大的頭皮切口及骨瓣，增加患者術(shù)后疼痛耐受的風(fēng)險，因此選擇了DBS 治療。對于不同的疼痛患者，應(yīng)進行個體化評估，并選擇針對性的手術(shù)方式。納入DBS 手術(shù)的適應(yīng)癥包括：(1) 確診神經(jīng)病理性疼痛至少6 個月以上，嚴重影響患者的工作及日常生活，精神心理受累，甚至有自殺傾向。(2) 經(jīng)內(nèi)科、疼痛科、心理科、神經(jīng)外科各種藥物治療、理療、神經(jīng)阻滯、局部減壓( 如三叉神經(jīng)痛顯微血管減壓術(shù)) 等其他手術(shù)無效的頑同性疼痛。(3) 術(shù)前精神科充分評估除外精神類疾患。(4) 有明確的疼痛病因。排除DBS 手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)包括：(1) 存在嚴重的顱內(nèi)疾患，如顱內(nèi)出血、出血性梗死及大面積梗死等。(2) 有嚴重的并發(fā)癥。如嚴重的心、肝、肺、腎功能不全者。(3) 有認知障礙，無法正確理解手術(shù)過程及裝備。(4) 有出血傾向或血液系統(tǒng)疾病及近期手術(shù)史。

多中心薈萃分析顯示DBS 在慢性疼痛治療中的，歐美12 個醫(yī)學(xué)中心對總共1114 例患者進行了長期隨訪分析，其中561 例(50%)的患者疼痛獲得長期緩解，緩解率20%-79%。在對409 例神經(jīng)病理性疼痛患者進行VPL 電刺激治療中，228 例(56%)獲得了長期改善，在對155 例神經(jīng)病理性疼痛患者進行PVG 電刺激治療中，35 例(23%)的患者獲得了長期改善，同樣的靶點相對于傷害性疼痛的治療中，VPL 的為0 (0 / 51)， PVG 的為59%(172/291)。說明對PVG電刺激更適用于傷害性疼痛，而VPL 電刺激更適合于治療神經(jīng)病理性疼痛。在不同原因?qū)е碌纳窠?jīng)病理性疼痛治療中，Aziz 對50 例患者進行了分類分析，腰背部手術(shù)失敗綜合征的為80%，卒中后中樞痛的為58%，周圍神經(jīng)病變的為70%，幻肢痛的為78%，總體長期達60%。

顱內(nèi)出血是DBS 手術(shù)的主要并發(fā)癥，無論是插入還是取出電極時均可能發(fā)生，大宗文獻報道的發(fā)生率為1.9%-4.1%，顱內(nèi)血腫導(dǎo)致永久性神經(jīng)功能損傷的發(fā)生率為2.0%-3.4%，顱內(nèi)血腫導(dǎo)致的死亡發(fā)生率為0-1.6%。新的同軸電纜電極可以有效的降低顱內(nèi)出血的發(fā)生率。DBS 手術(shù)的感染發(fā)生率為3.3%-13.3%，其中包括腦膜炎、腦炎、切口炎癥及脈沖發(fā)生器(IPG)位置的炎癥，目前沒有研究統(tǒng)計提示試驗性治療過程中電極導(dǎo)線外置會增加感染的風(fēng)險，在一部分病例中，需要取出全部電刺激組件來治療或控制感染，導(dǎo)致植入手術(shù)失敗。術(shù)后半數(shù)的患者會出現(xiàn)一過性頭痛(51.5%)，主要的原因與顱內(nèi)手術(shù)相關(guān)，持續(xù)3-5 日后自行消失。VPL/VPM DBS 和PAG /PVG DBS 治療的常見不良反應(yīng)有頭痛、復(fù)視、水平眼震、視物模糊、惡心、凝視麻痹和幻視。其中，PVG 的不良反應(yīng)要明顯高于VPL，對PAG 予較高強度刺激可產(chǎn)生凝視癱瘓和振動幻視。總體來說，DBS手術(shù)較為安全，隨著科技發(fā)展及設(shè)備研發(fā)，DBS 手術(shù)的并發(fā)癥及死亡率均在不斷的下降。

DBS 手術(shù)對于不同病因?qū)е碌纳窠?jīng)病理性疼痛均有不同程度的緩解，對于藥物難治性的慢性疼痛，尤其對于腰背部手術(shù)失敗綜合征，卒中后疼痛綜合征，中樞性疼痛綜合征及周圍去傳入纖維性疼痛，在明確診斷的情況下，可考慮DBS 治療，對于治療靶點的選擇，VPL/VPM 復(fù)合體電刺激更適合于神經(jīng)病理性疼痛，PAG/PVG 復(fù)合體電刺激更適合于傷害性疼痛，手術(shù)治療的步應(yīng)行試驗性治療，在試驗性治療期間，對于疼痛緩解程度低于50% 或患者由于精神心理等因素對療效不滿意的病例，不應(yīng)進行永久性植入，疼痛病情常有波動，且受外界因素及個體主觀的影響較多，術(shù)后需要反復(fù)多次調(diào)整刺激參數(shù)，可嘗試低頻及高頻轉(zhuǎn)換刺激，通常6-12 個月為穩(wěn)定期，單獨行PAG/PVG 治療或VPL/VPM 治療均存在療效不滿意或不良反應(yīng)，對于復(fù)雜性疼痛患者，可考慮PAG/PVG 聯(lián)合VPL/VPM 治療。是否有存在更為適合的疼痛治療靶點尚待發(fā)現(xiàn)，仍需要更多的基礎(chǔ)研究和臨床實踐去證明。