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林志雄談小兒神經(jīng)外科(七)

兒童膠質(zhì)瘤新進(jìn)展

兒童顱腦腫瘤在兒童腫瘤的發(fā)生率和死亡率中均占第二，15歲以下的兒童顱腦腫瘤占全身各類腫瘤的40%-50%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于成人腦瘤的發(fā)病率，其中腦膠質(zhì)瘤又是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)腫瘤，占所有兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的56%-70%。小兒顱內(nèi)膠質(zhì)瘤因其腫瘤行為特點(diǎn)與成人的差異，故臨床特征及治療原則均具有其特征性。

兒童腦膠質(zhì)瘤流行病學(xué)、組織特征及病因

兒童顱腦腫瘤人群發(fā)病率為2-5/10萬人口/年，占全年齡組顱腦腫瘤的5%-20%。隨著影像技術(shù)的普及，尤其MRI技術(shù)的普及，兒童顱腦腫瘤被發(fā)現(xiàn)逐漸增加，甚至不少在孕期被發(fā)現(xiàn)，故實(shí)際發(fā)病率較這些數(shù)據(jù)要高。但是，目前缺乏這方面的流行病學(xué)資料。兒童時(shí)期各年齡段均可發(fā)病，不同類型腫瘤有其好發(fā)年齡，年齡小的為胎兒，多數(shù)好發(fā)于10歲以前。一般高發(fā)年齡為5-8歲，此年齡段之前發(fā)病率隨年齡的增加而增高，此年齡段之后隨年齡的增加而減少。但是，嬰幼兒期發(fā)病率不足兒童腦瘤總數(shù)的10%。兒童腦膠質(zhì)瘤發(fā)病平均年齡為9歲，男女發(fā)病比為1.13:1。流行病學(xué)的研究還發(fā)現(xiàn)父母為從事農(nóng)業(yè)、紡織、化學(xué)、電工職業(yè)的小兒具有更高的膠質(zhì)瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

根據(jù)病理組織學(xué)特征及惡性程度將其分為兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤(WHOⅠ-Ⅱ)和高級(jí)別膠質(zhì)瘤(WHOⅢ-Ⅳ)兩類(2007WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類)。這種合并與兒童腦膠質(zhì)瘤組織學(xué)特征有關(guān)，多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在兒童的發(fā)生率較變性星形細(xì)胞瘤高出1.5倍，但在兒童中發(fā)生率比成人低100倍。由于不常發(fā)生，在兒童中間變性星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤通常被概括為“高級(jí)別”膠質(zhì)瘤，有時(shí)無法形成具體的數(shù)據(jù)分析。

大多數(shù)兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤進(jìn)展緩慢，甚至有個(gè)別病例報(bào)道低級(jí)別膠質(zhì)瘤可以自愈(神經(jīng)纖維瘤-1型伴有顱內(nèi)低級(jí)別膠質(zhì)瘤病例)，這點(diǎn)較成年人膠質(zhì)瘤往往有較大區(qū)別，通常成年人低級(jí)別膠質(zhì)瘤進(jìn)展較快。在高級(jí)別膠質(zhì)瘤中，化療藥物對(duì)于小兒膠質(zhì)瘤的作用效果與成年人相比通常較差。目前的研究進(jìn)展認(rèn)為造成這種治療上的區(qū)別是由于成人與小兒膠質(zhì)瘤發(fā)病的分子基礎(chǔ)不同所致，探索小兒膠質(zhì)瘤特定的分子基礎(chǔ)是目前研究的熱點(diǎn)。一般認(rèn)為，分子基因的不同造成了小兒膠質(zhì)瘤與成人膠質(zhì)瘤亞群上的區(qū)別，從而使得小兒膠質(zhì)瘤的治療措施較成年人相比有所區(qū)別，不能簡單地將成人膠質(zhì)瘤的治療方法推廣運(yùn)用到兒童患者當(dāng)中。

兒童顱內(nèi)膠質(zhì)瘤中常見的病理類型為星形細(xì)胞瘤(其中近一半是毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤)，兒童毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤，在3歲以上兒童中常見，其年齡修正發(fā)病率為0.8人/每年每10萬兒童，約三分之二的毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤發(fā)生于小腦。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，兒童星形細(xì)胞瘤占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的25%-47.3%，常見于8-12歲兒童，其次是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，僅20%為高級(jí)別膠質(zhì)瘤，通常見于10-20歲大齡。根據(jù)WHO中樞神經(jīng)腫瘤分類(2007)標(biāo)準(zhǔn)，星形細(xì)胞瘤的病理類型包括毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤、室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤、多形性黃色瘤型星形細(xì)胞瘤、彌漫性星形細(xì)胞瘤、間變性星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。成人星形細(xì)胞瘤以彌漫性星形細(xì)胞瘤為主，小兒以局限性和低度惡性星形細(xì)胞瘤為多。

研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的發(fā)生是正常細(xì)胞染色體多重?fù)p傷的復(fù)雜過程，其終表現(xiàn)均為細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制紊亂，因此調(diào)控基因與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。兒童膠質(zhì)瘤的病因尚不明確，但遺傳因素在其發(fā)病因素中占有重要地位。Robert等研究了小兒膠質(zhì)瘤的遺傳學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)兒童幕上膠質(zhì)瘤的染色體異常概率大于幕下腫瘤，兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤較低級(jí)別膠質(zhì)瘤具有更復(fù)雜的染色體異常，包括2號(hào)染色體短臂異常，1號(hào)、11號(hào)、17號(hào)染色體短臂缺失，10號(hào)、22號(hào)染色體長臂缺失等。

臨床和影像學(xué)表現(xiàn)

兒童膠質(zhì)瘤臨床癥狀因腫瘤生長部位和速度、腫瘤體積和有無顱內(nèi)播散而異。兒童顱內(nèi)膠質(zhì)瘤發(fā)病部位常見于幕下和近中線處，但1歲以內(nèi)的嬰兒，膠質(zhì)瘤位于幕上者是大齡兒童的二倍。由于腫瘤常位于中線附近，易引起腦脊液循環(huán)通路阻塞，常早期致顱內(nèi)壓增高合并腦積水，頭痛、噴射狀嘔吐及腦水腫發(fā)生率遠(yuǎn)較成人高，顱內(nèi)壓增高為常見的臨床表現(xiàn)，但因?yàn)樾猴B骨發(fā)育尚未成熟，且在嬰幼兒時(shí)期顱縫尚未完全閉合，代償能力較成人強(qiáng)，故不易早期發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)癥狀時(shí)往往腫瘤已生長很大。癲癇發(fā)作占所有癥狀的50%，此外反應(yīng)遲鈍、注意力和記憶力下降也常見。腫瘤位于后顱窩可引起共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫、顱神經(jīng)麻痹等癥狀。兒童顱內(nèi)膠質(zhì)瘤因其生長部位的特異性而產(chǎn)生的癥狀、體征，應(yīng)在臨床上得到重視，及時(shí)行影像學(xué)檢查而早期診斷。

腦干膠質(zhì)瘤90%發(fā)生在兒童，且發(fā)病率較高，其中超過90%因呈彌漫性生長，而不宜手術(shù)，常常在門診確診后直接轉(zhuǎn)去放療，這部分病人未統(tǒng)計(jì)在內(nèi)，故腦干腫瘤的發(fā)病率遠(yuǎn)不符合實(shí)際。不過，隨著規(guī)范治療，接受手術(shù)，明確病理診斷，近年來已明顯增加?；谀X干膠質(zhì)瘤影像學(xué)特點(diǎn)和生物學(xué)行為，Epstein和FarmerrS將其主要分為彌漫型和局限型兩大類，后者又可分為背側(cè)外生型、內(nèi)生局限型和頸延交界型。彌漫型多發(fā)生在橋腦，使橋腦呈彌漫性增粗，從出現(xiàn)臨床癥狀到確診時(shí)間短，常表現(xiàn)出單側(cè)多發(fā)性甚至雙側(cè)顱神經(jīng)損害、長束征和共濟(jì)失調(diào)。背側(cè)外生型占所有腦干膠質(zhì)瘤的19%，如果發(fā)生囊變，?？梢姳诮Y(jié)節(jié)。大多是生長緩慢的低級(jí)別腫瘤。一般起源于第四腦室底并充填第四腦室，但并不侵犯腦實(shí)質(zhì)，體積常較大，與周圍結(jié)構(gòu)邊界較清楚。在年齡較大患兒中，可以表現(xiàn)為發(fā)育障礙(3歲以下)以及顱內(nèi)壓增高的癥狀和體征。約50%的患兒表現(xiàn)為顱神經(jīng)損害，但是很少出現(xiàn)長束征。內(nèi)生局限型可以位于腦干任何部位，常發(fā)生在中腦和延髓，一般直徑小于2cm。臨床常表現(xiàn)為隱匿起病的顱神經(jīng)損害和對(duì)側(cè)肢體的偏癱，除了中腦被蓋頂蓋區(qū)的腫瘤外，幾乎不出現(xiàn)腦積水。頸延交界型好發(fā)于頸髓上部，典型的生長方式是向頭側(cè)生長進(jìn)入頸延交界區(qū)，因?yàn)榍胺接绣F體交叉的阻擋，此類腫瘤常在閂部水平向后生長，使延髓背側(cè)膨隆突出，有時(shí)甚至突入第四腦室。

綜合治療

盡管兒童腦膠質(zhì)瘤的治療有其與成人不同的規(guī)律，但總的看來仍包括手術(shù)、放療和化療。隨著神經(jīng)外科技術(shù)的進(jìn)步，不少兒童顱腦腫瘤的手術(shù)全切除率獲得空前的提高，即使是視路--下丘腦腫瘤、腦干腫瘤也可獲得滿意的切除。術(shù)后在放療及化療的輔助下，治療效果有了較大的改善。專職的小兒神經(jīng)外科醫(yī)生做小兒神經(jīng)外科疾病的治療工作已成為我國神經(jīng)外科發(fā)展的趨勢。

不可否認(rèn)，影響兒童腦膠質(zhì)瘤療效的一個(gè)重要因素，與一些醫(yī)生對(duì)兒童腦膠質(zhì)瘤缺乏深刻的理解有關(guān)。他們常常夸大手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及對(duì)預(yù)后的極端悲觀，影響了手術(shù)的執(zhí)行，家屬也常常受此影響，對(duì)手術(shù)懼怕，有的甚至采取放棄。

1、手術(shù)

目前對(duì)于膠質(zhì)瘤的治療多主張采用以手術(shù)為主輔以放化療的綜合治療方案。由于兒童膠質(zhì)瘤多數(shù)為低度惡性，因此手術(shù)仍是主要的治療手段，且全切腫瘤是評(píng)判預(yù)后重要的指標(biāo)，可延長無進(jìn)展生存時(shí)間和總體生存時(shí)間(Ⅰ級(jí)證據(jù))。安全范圍內(nèi)的大范圍切除腫瘤可以有效改善臨床癥狀，同時(shí)可以提供完整的病理學(xué)診斷，腫瘤分子病理及基因?qū)W檢測，為患者的預(yù)后及后步治療提供指導(dǎo)。Sutton等的研究認(rèn)為完整的手術(shù)切除可以使得90%以上的兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者獲得10年以上生存期;新的一項(xiàng)多中心研究(Children’sOncologyGroup)顯示腫瘤切除程度顯著影響患兒無進(jìn)展生存時(shí)間，該研究共入組726名低級(jí)別膠質(zhì)瘤患兒，腫瘤全切患兒8年無進(jìn)展生存率(PFS)為93%，8年總生存率(OS)>99%;位于腦中線深部膠質(zhì)瘤患兒，諸如視路、下丘腦、腦干，腫瘤難以全切，雖然總生存率仍保持較高數(shù)值，但5年無進(jìn)展生存率顯著下降，為56%。目前在高級(jí)別膠質(zhì)瘤當(dāng)中也認(rèn)為手術(shù)切除范圍是影響患者預(yù)后主要因素。對(duì)于位于小腦及大腦半球非功能區(qū)的膠質(zhì)瘤，腫瘤與腦組織邊界清楚，應(yīng)盡可能大程度地切除。若腫瘤位于大腦半球功能區(qū)或深部重要區(qū)域，可輔以神經(jīng)外科立體定向及導(dǎo)航技術(shù)、術(shù)中磁共振、術(shù)中超聲技術(shù)或術(shù)中電生理手段，減少或避免術(shù)后嚴(yán)重功能損害，可以提高患者生活質(zhì)量及預(yù)后。若腫瘤位于腦干且呈彌漫性生長，惡性程度高，與周圍腦組織邊界不清，術(shù)中切除應(yīng)嚴(yán)格掌握指征，以免造成嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥而導(dǎo)致死亡，可在安全的前提下行次全切或部分切除以明確病理診斷，從而在術(shù)后決定是否輔以其他治療方案。對(duì)于未能全切的低級(jí)別膠質(zhì)瘤，有學(xué)者主張可術(shù)后隨訪，每3-6月行頭部MRI檢查，直至影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或出現(xiàn)臨床癥狀再?zèng)Q定是否進(jìn)行再次手術(shù)或聯(lián)合其他治療，因?yàn)椴糠帜[瘤可在數(shù)年內(nèi)可不出現(xiàn)進(jìn)展。

2、放射治療

2.1低級(jí)別膠質(zhì)瘤放療

目前對(duì)于兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤術(shù)后放療的選擇及實(shí)施時(shí)間尚缺乏前瞻性、多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究等高等級(jí)的循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)，POG9130/CCG9891/INT0128三項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究旨在研究低級(jí)別膠質(zhì)瘤術(shù)后放療應(yīng)用及對(duì)患兒預(yù)后影響，但因?yàn)椴僮髡叩钠卸^早中斷了研究。德國研究組項(xiàng)目(HIT)-LGG-1996是一項(xiàng)包含138名

低級(jí)別膠質(zhì)瘤患兒的回顧性研究，5年和10年無進(jìn)展生存率(PFS)為65%-62%，中位隨訪時(shí)間為8.3年，多因素分析顯示放療后腫瘤進(jìn)展危險(xiǎn)因素包括：年齡<1歲、腫瘤播散和病理類型等。已有文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)，在兒童中放療可引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷，包括認(rèn)知功能及內(nèi)分泌激素水平、腦血管病變等方面的影響，在少數(shù)患者中還可引起膠質(zhì)瘤惡變及次生惡性腫瘤發(fā)生。在兒童患者中，對(duì)于術(shù)后殘留腫瘤進(jìn)行輔助放療的價(jià)值至今仍存在爭議，盡管可能對(duì)延長無進(jìn)展生存時(shí)間有效，但對(duì)于改善總體生存時(shí)間無益。近期的研究顯示，St.Jude兒童醫(yī)院等多家治療中心，術(shù)后采用不同的放療方式(3D-RT，IMRT，SRT)治療兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤，患兒8-10年總生存率(OS)為82%-96%，與采用其他術(shù)后輔助治療方式如化療相比，并無顯著差異。

因?yàn)閮和图?jí)別膠質(zhì)瘤本身良好的預(yù)后及放療副反應(yīng)，盡量推遲放療的應(yīng)用，而選用其他的治療方式。Patrica等通過術(shù)后化療的方式推遲了小于三歲的膠質(zhì)瘤患兒首次運(yùn)用放療的時(shí)間，Thomas等對(duì)78名兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的放療后臨床隨訪中發(fā)現(xiàn)，放療對(duì)于患兒智力的影響與放療實(shí)施時(shí)年齡呈負(fù)相關(guān)，與劑量正相關(guān)。

對(duì)于兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤，術(shù)后放、化療時(shí)機(jī)選擇，目前尚存爭論，Sievert等認(rèn)為，術(shù)后早期采取放、化療也并不能讓患兒受益。

2.2高級(jí)別膠質(zhì)瘤放療

兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤手后的放療已經(jīng)成為主要治療手段。同步放療和輔助替莫唑胺化療顯著延長2年和5年中位生存期(I級(jí)證據(jù))，是目前成人患者高級(jí)別膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。但是相應(yīng)的結(jié)果是否同樣適用于小兒膠質(zhì)瘤仍有待進(jìn)一步研究。Jalali等研究了TMZ輔助放療在小兒高級(jí)別膠質(zhì)瘤中的作用，結(jié)果顯示TMZ輔助放療的中位生存期以及無進(jìn)展生存期分別為9月和7月與單純應(yīng)用放療并沒有顯示出任何療效上的優(yōu)勢。

3、化學(xué)治療

成人膠質(zhì)瘤中，替莫唑胺已被證實(shí)有效。Sridharan等對(duì)兒童膠質(zhì)瘤的研究亦認(rèn)為盡管替莫唑胺并沒有明顯減小腫瘤體積，但可使超過50%的低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者延長無進(jìn)展生存時(shí)間且沒有明顯的毒副作用。而對(duì)兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤，目前尚無證據(jù)表明替莫唑胺可改善預(yù)后。

3.1低級(jí)別膠質(zhì)瘤化療

因?yàn)榉暖煂?duì)兒童神經(jīng)系統(tǒng)的損害，低級(jí)別膠質(zhì)瘤術(shù)后輔助治療，通常先采用化療延緩腫瘤的進(jìn)展。目前在治療小兒膠質(zhì)瘤的主要化療方案為靜脈應(yīng)用卡鉑和長春新堿，具體方案對(duì)于處于進(jìn)展期和穩(wěn)定期的膠質(zhì)瘤而不同。Pra-dos等在兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者中應(yīng)用TPD-CV化療方案，即6-硫鳥嘌呤、甲基芐肼、環(huán)己亞硝脲，二溴衛(wèi)茅醇以及長春新堿的臨床應(yīng)用表明5年的生存率為78%具有良好的效果，Kavita等關(guān)于TPD-CV的的臨床2期試驗(yàn)也得到了相似的結(jié)果。替莫唑胺目前在小兒低級(jí)別膠質(zhì)瘤中術(shù)后運(yùn)用還存在爭議，有研究表明TMZ可以延緩低級(jí)別膠質(zhì)瘤的進(jìn)展，Broniscer等研究了兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤及高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者術(shù)后及放療后應(yīng)用TMZ的效果，結(jié)果表明TMZ并不能改善小兒膠質(zhì)瘤的預(yù)后，而根據(jù)Kenneth等的研究則認(rèn)為小兒術(shù)后應(yīng)用TMZ輔助化療的效果較成年人療效的上的差異可能與小兒膠質(zhì)瘤中MGMT過表達(dá)相關(guān)。鑒于低級(jí)別膠質(zhì)瘤本身術(shù)后良好的預(yù)后，以及綜合考慮到化療的副反應(yīng)，在化療方案的選擇上要審慎。

3.2高級(jí)別膠質(zhì)瘤化療

兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤的預(yù)后依然很差，2年的生存率約為10%-30%，而彌漫性橋腦膠質(zhì)瘤的2年生存率小于10%。目前較為肯定的化療方案仍為PCV方案(長春新堿、環(huán)己亞硝脲和丙卡巴肼)。成人高級(jí)別膠質(zhì)瘤中治療指南中TMZ作為同步放化療及輔助化療標(biāo)方案，而Verschuur、Grill等對(duì)小兒高級(jí)別膠質(zhì)瘤在術(shù)后和放療后應(yīng)用TMZ分析認(rèn)為，單用TMZ雖沒有良好的療效，但TMZ表現(xiàn)出良好的耐受性并可能與其他藥物聯(lián)合治療小兒膠質(zhì)瘤。Broniscer等研究則表明TMZ聯(lián)合應(yīng)用O6-benzylguanine可以起到降低AGT的水平從而增加TMZ療效的作用。因?yàn)槟壳吧腥狈Υ髽颖?、多中心、長時(shí)程的隨訪循證醫(yī)學(xué)資料，對(duì)于TMZ在小兒膠質(zhì)瘤的療效分析尚不能簡單的評(píng)判。一項(xiàng)納入172名小兒高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的三期臨床研究，應(yīng)用8藥聯(lián)合化療的方案(長春新堿，卡氮芥，甲基芐肼，羥基脲，順氯氨鉑，阿糖胞苷，強(qiáng)的松以及氮烯胺)與PCV方案的比較，研究表明8藥聯(lián)合方案與PCV方案相比并無明顯療效優(yōu)勢，而且更容易引起骨髓抑制與聽力喪失等副作用。

預(yù)后評(píng)價(jià)

兒童膠質(zhì)瘤預(yù)后相對(duì)較好，術(shù)后出現(xiàn)遠(yuǎn)期并發(fā)癥者少。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，腫瘤切除程度與預(yù)后密切相關(guān)。另外低級(jí)別膠質(zhì)瘤預(yù)后也明顯好于高級(jí)別者。PratitiBandopadhayay 等利用Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) 數(shù)據(jù)庫隨訪4040 名兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者(確診時(shí)間1973-2008 年間)，20年總生存率為87%±0.8%，20 年總生存率為74.8%±2%，膠質(zhì)瘤為死亡直接原因占比12%±0.8%;多因素分析提示，放療及放療后并發(fā)癥為致死首要的危險(xiǎn)因素(hazardratio=3.9)。另外，腫瘤生長部位也影響著患者的預(yù)后，位于腦干的膠質(zhì)瘤的預(yù)后通常差。兒童腦干膠質(zhì)瘤多數(shù)起源于腦橋，彌散內(nèi)生型腦橋膠質(zhì)瘤(diffuse intrinsic pontine gliomas，DIPG) 是兒童腦腫瘤死亡的主要原因，其中位生存期為9-12個(gè)月，遠(yuǎn)低于成人腦干膠質(zhì)瘤的54 個(gè)月。腦干膠質(zhì)瘤患兒死亡原因?yàn)椋何挥谀X干彌漫性生長的膠質(zhì)瘤，因腫瘤與顱神經(jīng)粘連緊密故術(shù)中無法全切而致術(shù)后復(fù)發(fā);有時(shí)腫瘤雖可全切，但終因病變呈侵襲性生長，術(shù)后出現(xiàn)腦干水腫或呼吸驟停，終死于腦干功能衰竭。綜上所述，兒童膠質(zhì)瘤有其臨床特異性，應(yīng)注意早期診斷。腫瘤性質(zhì)大多為低度惡性，治療應(yīng)以手術(shù)切除為主，預(yù)后相對(duì)較好。

(參考文獻(xiàn)略)