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[摘要]?目的?觀察局灶皮層發(fā)育不良（focal?cor?tical?dysplasia,FCD）Ⅱa和FCDⅡb臨床病 理特點，探討兩者之間的臨床、影像、病理及預(yù)后的關(guān)系。方法?對2007年4月至2012年01月在北 京三博腦科醫(yī)院接受癲癇灶外科手術(shù)切除治療的73例FCDⅡ進(jìn)行臨床病理回顧性分析。結(jié)果?73例 FCDⅡ型平均發(fā)病年齡為11.0歲，平均病程為11.2年，其中FCDⅡa型32例（平均發(fā)病年齡7.1歲， 平均病程12.0年），病灶多位于顳葉，F(xiàn)CDⅡb型41例（平均發(fā)病年齡4.1歲，平均病程12.3年）， 額葉多發(fā)；FCDⅡb的患者相對FCDⅡa的MRI顯示明顯的局灶性皮層增厚，皮層白質(zhì)分界不清， T2WI和FLAIR呈高信號；FCDⅡ型患者；通過鏡下組織結(jié)構(gòu)觀察，F(xiàn)CDⅡb除了具有同F(xiàn)CDⅡa相同 的皮層層柱狀結(jié)構(gòu)不良和異常神經(jīng)元外，還具有特征性的氣球樣細(xì)胞。術(shù)后癲癇控制總為 79.45％，F(xiàn)CDⅡa組術(shù)后癲癇控制為68.75％，F(xiàn)CDⅡb組術(shù)后癲癇控制為87.8％；結(jié) 論?FCDⅡ兩種亞型具有各自不同的臨床病理特點，其中由于FCDⅡb具有更顯著的MRI特點，病灶范 圍相對局限，為病灶完全切除提供可能，F(xiàn)CDⅡb預(yù)后好于FCDⅡa。

[關(guān)鍵詞]?癲癇；局灶皮層發(fā)育不良Ⅱ型；病理；臨床

近年來，對于難治性癲癇，外科手術(shù)切除是一 個行之有效的治療方法，癲癇外科的快速發(fā)展為癲 癇的病理形態(tài)學(xué)研究提供了寶貴的資料。越來越多 的研究表明，局灶皮層發(fā)育不良（Focal?cortical dysplasia，F(xiàn)CD）是造成難治性癲癇重要原因之一, 而其中FCDⅡ是與難治性癲癇關(guān)系密切的疾病類 型。按照國際抗癲癇聯(lián)盟2011年新分類，F(xiàn)CDⅡ共 分兩型，F(xiàn)CDⅡa和FCDⅡb，這兩型除了具有獨特的 病理學(xué)特點外，也具有各自的影像和臨床表現(xiàn)。為 了進(jìn)一步分析FCDⅡ兩種病理亞型臨床病理特征，深 入了解兩者之間的臨床、影像的及預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn) 對我院2007年4月至2012年01月收治的經(jīng)術(shù)后病理證 實為FCDⅡ型的癲癇病例進(jìn)行回顧性分析。

資料與方法?

1.?臨床資料

收集2007年4月至2012年01月北京三博腦科醫(yī)院 病灶切除術(shù)后病理證實為FCDⅡ型的難治性癲癇病人標(biāo) 本，其中男性40例，女性33例，男女比例為1.2∶1；發(fā) 病年齡從出生15天-41歲不等（平均5.4歲）；病程 2-32.5年（平均12.2年）。所有患者均行腦磁圖、腦電圖監(jiān)測、頭顱CT、頭顱MRI檢查以及神經(jīng)心理智 能評估等檢查，若癲癇灶仍不能定位，則進(jìn)行顱內(nèi) 電極埋藏術(shù)，進(jìn)一步定位癲癇灶的準(zhǔn)確位置，設(shè)計 手術(shù)切口和入路。術(shù)后對病人進(jìn)行長期隨訪。其中 FCDⅡa型男性16例，女性16例，F(xiàn)CDⅡb型男性24例 多，女性17例。

2.?病理方法

2.1 對手術(shù)切除腦組織新鮮標(biāo)本進(jìn)行大體拍 照，后沿標(biāo)本冠狀面，垂直于皮層表面的方向,?每 間隔5mm將標(biāo)本逐一切開，相同方向平放，行解剖 面拍照。10％中性緩沖福爾馬林溶液固定24h。取 材，腦組織塊常規(guī)包埋，連續(xù)切片（厚5微米），分 別進(jìn)行HE染色、免疫組化染色（根據(jù)HE染色挑選組 織塊進(jìn)行免疫組化染色，EnVision二步法)：使用的 一抗所對應(yīng)的抗原包括神經(jīng)元核抗原（NeuN，Dako 公司，1∶4000）、神經(jīng)絲蛋白（NF，Dako公司， 1∶100）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP，Dako公司， 1∶1000）、Nestin（Dako公司，1∶200）、CD68 （Dako公司，1∶200）、波形蛋白（vimentin， Dako公司，1∶200）等。讀片時詳細(xì)描述皮層分層 結(jié)構(gòu)、細(xì)胞形態(tài)、異常細(xì)胞數(shù)量、分布及其病變周 圍腦組織皮層神經(jīng)元結(jié)構(gòu)。

2.2?病理診斷

按照2011年Blumcke等提出的分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行 FCDⅡa和FCDⅡb病理分型診斷。FCDⅡa病理結(jié) 構(gòu)為皮層層狀、柱狀結(jié)構(gòu)紊亂,?可見形態(tài)異常 神經(jīng)元。FCDⅡb除皮層層狀、柱狀結(jié)構(gòu)紊亂、 形態(tài)異常神經(jīng)元外還可見氣球樣細(xì)胞。

3．療效隨訪

?術(shù)后隨訪1-5年。手術(shù)療效按Engel分為4級： Ⅰ級，發(fā)作完全消失或僅有先兆；Ⅱ級，發(fā)作極 少（≤3次/年）；Ⅲ級，發(fā)作＞3次/年，但發(fā)作減 少≥75%；Ⅳ級，發(fā)作減少＜75%。Ⅰ-Ⅲ級認(rèn)為有 效，Ⅳ級認(rèn)為無效。

4.統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié)果采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。 使用獨立樣本t檢驗分析兩組均數(shù)之間的差異；使用 X 2 檢驗比較兩組計數(shù)資料之間的差異。P<0.05為差異 有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1、臨床結(jié)果

73例患者均表現(xiàn)為難治性癲癇，男性40例， 女性33例，發(fā)病年齡0-46歲（平均11.0歲），病程 2-33年（平均12.1年）?（表1）。癲癇發(fā)作形式以 復(fù)雜部分性發(fā)作為主，并多數(shù)繼發(fā)全面性強(qiáng)直一陣 攣發(fā)作。FCDⅡa和FCDⅡb的病例發(fā)作頻率均差別 比較大，從3-5次／年到40-50次／d不等。兩個亞 型平均病程均為12年，沒發(fā)現(xiàn)明顯性別差異。32例 FCDⅡa型的平均發(fā)病年齡7.1歲；41例FCDⅡb型的平 均發(fā)病年齡4.1歲；兩個亞型之間發(fā)病年齡差異具有 統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.004，P=0.049，P<0.05）。FCDⅡ 患者致病灶所在的腦葉包括額葉（35例）、顳葉 （13例）、頂葉（9例）、枕葉（6例）及多葉（10 例）。其中FCDⅡb型發(fā)生在額葉29例，非額葉12 例，主要位于額葉；FCDⅡa型發(fā)生在額葉6例，非額 葉26例。兩個亞型之間發(fā)生部位差異亦具有統(tǒng)計 學(xué)意義（X 2 =19.458，P=O.0001）（表1）。

?2、病理學(xué)結(jié)果

大體標(biāo)本觀察：FCDⅡa標(biāo)本可見腦組織質(zhì) 軟，切面灰質(zhì)與白質(zhì)分界尚清，肉眼病變不明顯。 FCDⅡb型肉眼可見腦組織質(zhì)軟，切面灰質(zhì)與白質(zhì)分 界模糊，局灶皮層增厚（圖1）；鏡下觀察FCDⅡ型 病變主要有皮質(zhì)結(jié)構(gòu)的異常和細(xì)胞水平的異常。皮 質(zhì)結(jié)構(gòu)的異常包括異常細(xì)胞分布區(qū)周圍發(fā)育成熟的 神經(jīng)元呈層狀結(jié)構(gòu)不良和柱狀結(jié)構(gòu)不良。細(xì)胞水平 的異常表現(xiàn)為形態(tài)異常神經(jīng)元和氣球樣細(xì)胞。按照2011年Blumcke等提出的分型標(biāo)準(zhǔn)，本組73例病例 中，32例FCDⅡa中均出現(xiàn)皮層層狀、柱狀結(jié)構(gòu)不良 （圖2A，2B），并可見異常神經(jīng)元（圖2C）；NF可 清晰標(biāo)記異常神經(jīng)元（圖2D）；41例FCDⅡb存在 層、柱狀結(jié)構(gòu)不良（圖3A，3B）和異常神經(jīng)元（圖 3E,3F）基礎(chǔ)上，還可見氣球樣細(xì)胞 （圖3C，3D）氣 球樣細(xì)胞分布在皮層深部、以及皮層與白質(zhì)交界 處，這可能是導(dǎo)致皮層白質(zhì)界限模糊的原因。部分 氣球細(xì)胞向神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞雙向分化，呈Nestin （圖4A）、Vimentin（圖4B）和GFAP（圖4C）表 達(dá)，偶爾CD68陽性（圖4D）。NF和NeuN可以清晰標(biāo) 記形態(tài)異常神經(jīng)元（圖4E，4F）。

圖2?典型FCDⅡa病理形態(tài)結(jié)構(gòu) A：腦皮層層狀結(jié)構(gòu)不良（HE×100）；B：腦皮層柱狀 結(jié)構(gòu)不良（HE×100）；C：形態(tài)異常神經(jīng)元，畸形核 （HE×200）；D：NF標(biāo)記形態(tài)異常神經(jīng)元（IHC×200）?

圖3?典型FCDⅡb病理形態(tài)結(jié)構(gòu)及免疫組化特點 A：腦皮層柱狀結(jié)構(gòu)不良（HE×100）；B：腦皮層層狀結(jié)構(gòu) 不良（HE×100）；C：氣球樣細(xì)胞，細(xì)胞核偏位或未見細(xì)胞 核，胞質(zhì)非常豐富均質(zhì)紅染（HE×200）；D：氣球樣細(xì)胞， 細(xì)胞核偏位，胞質(zhì)非常豐富，呈球形（HE×400）；E：形態(tài) 異常神經(jīng)元，畸形核（HE×200）；F：形態(tài)異常神經(jīng)元，畸 形核（HE×400）

圖4?A：Nestin?標(biāo)記氣球樣細(xì)胞（×200）；B：Vimentin 標(biāo)記氣球樣細(xì)胞（×400）；C：GFAP?標(biāo)記氣球樣細(xì)胞 （×200）；D：部分氣球樣細(xì)胞CD68陽性（×200）； E：NeuN標(biāo)記形態(tài)異常神經(jīng)元（×400）；F：NF標(biāo)記形態(tài)異 常神經(jīng)元（×400）；

3?影像學(xué)結(jié)果

41例FCDⅡb型MRI均顯示不同形式、不同程度的 異常，如局灶性皮層增厚，灰白質(zhì)分界不清，呈斑 片狀，T1WI低、T2WI高信號影，邊界模糊，占位效 應(yīng)不明顯，F(xiàn)LAIR呈高信號及白質(zhì)異常（圖5）。32 例FCDⅡa型中有16例出現(xiàn)較對側(cè)FLAIR信號稍高密 度影或混雜信號影，其余未見顯著異常。

圖5?典型FCDⅡb患者影像學(xué)資料（箭頭所指處為異常部位）。 A：?Flair，軸位；B：?Flair，矢狀位；C：T2W1，軸位

4?隨訪結(jié)果

73例FCDⅡ相關(guān)性癲癇行手術(shù)治療，58例有 效，包括FCDⅡa22例，F(xiàn)CDⅡb36例。兩組術(shù)后 之間的統(tǒng)計結(jié)果：FCDⅡa68.75％ （22/32），F(xiàn)CDⅡb組87.8％（36/41），總有 效率79.45％。經(jīng)四格表資料校正X 2 檢驗，兩組 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（X 2 =3.997，P=0.046，P<0.05?）。

討論

難治性癲癇臨床表現(xiàn)為長期、反復(fù)發(fā)作，經(jīng) 過一定階段的正規(guī)藥物治療仍無法控制，發(fā)病率 占癲癇的30％左右，是一種需要手術(shù)切除的癲癇 類型。FCD與難治性癲癇密切相關(guān)，其中FCDⅡ型 是引起難治性癲癇的一種重要原因，1971年Taylor 和他的同事次發(fā)現(xiàn)和定義FCD，他們在這些術(shù) 后標(biāo)本上發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)紊亂的皮層、異常神經(jīng)元外， 在個別病例中還發(fā)現(xiàn)一種起源不明的氣球樣細(xì)胞 （Balloon?cell）,這些發(fā)現(xiàn)為后來FCDⅡ的分類和定 義奠定了基礎(chǔ)。在過去的10幾年中，針對于FCDⅡ 的影像特點、臨床表現(xiàn)以及組織結(jié)構(gòu)制定了許多分 類的標(biāo)準(zhǔn)。目前我們按照2011年國際癲癇聯(lián)盟推薦 的Blumcke等提出的分類標(biāo)準(zhǔn)，將FCDⅡ共分兩種亞 型，回顧醫(yī)院5年來FCDⅡa和FCDⅡb病例，我們發(fā) 現(xiàn)兩種類型病理結(jié)構(gòu)存在差異外，這兩種亞型的臨 床、影像及預(yù)后也存在一些差異。而對這些差異的 深入分析可以更好地了解這兩種亞型，并希望通過 對這些資料的分析為臨床術(shù)前診斷和術(shù)后抗癲癇治 療提供幫助。

病理結(jié)構(gòu)? FCDⅡb除了具有與FCDⅡa相同的皮 層層狀、柱狀結(jié)構(gòu)不良、異常神經(jīng)元外，還具有獨 特的氣球樣細(xì)胞，而氣球樣細(xì)胞被認(rèn)為是導(dǎo)致難治 性癲癇產(chǎn)生的重要原因。氣球樣細(xì)胞是巨大的球形 細(xì)胞，胞核偏心，胞質(zhì)呈嗜酸性，部分氣球細(xì)胞胞 核較大，染色質(zhì)粗而深染，常出現(xiàn)在深層皮質(zhì)和 皮質(zhì)和白質(zhì)交界處。Amnica等研究發(fā)現(xiàn)氣球細(xì)胞和 異常神經(jīng)元可能通過酪氨酸激酶受體蛋白持續(xù)的表 達(dá)逃脫細(xì)胞編程死亡；這些異常神經(jīng)元能與新皮質(zhì) 和其他異位部位相互連接，可能形成具有高度興奮 性的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，這些都有可能使皮質(zhì)過度興奮， 增加腦組織的致癇性。對于氣球樣細(xì)胞的來源一直 難以確定，有研究將氣球樣神經(jīng)元按GFAP、NF表 達(dá)可分為3種亞型：神經(jīng)元分化型、星形膠質(zhì)胞分 化型及未定型，認(rèn)為氣球樣細(xì)胞是一種發(fā)育過程中 迷失的細(xì)胞。也有人將FCDⅡa、FCDⅡb的癲癇手術(shù) 切除標(biāo)本與相對正常的腦組織利用免疫組化雙重標(biāo) 記及共聚焦成像技術(shù)進(jìn)行對照研究，發(fā)現(xiàn)FCDⅡa、 FCDⅡb中的異常神經(jīng)元及FCDⅡb中的氣球樣細(xì)胞 均存在膠質(zhì)及神經(jīng)元的雙向表達(dá)，而氣球樣細(xì)胞 為明顯。我們發(fā)現(xiàn)氣球樣細(xì)胞表達(dá)Nestin和GFAP， 這顯示氣球樣細(xì)胞確實存在膠質(zhì)及神經(jīng)元的雙向表 達(dá)，與文獻(xiàn)一致，而異常神經(jīng)元只表達(dá)NF、NeuN等 神經(jīng)元標(biāo)記，并未出現(xiàn)膠質(zhì)細(xì)胞方向的表達(dá)。

影像方面 ?本組41例FCDⅡb均有顯著影像特 點，MRI均顯示明顯局灶性皮層增厚，灰白質(zhì)分 界不清，呈斑片狀，T2WI高信號影，邊界模糊， FLAIR呈高信號，通過影像可以發(fā)現(xiàn)明確的病灶部 位，通過常規(guī)EEG腦電圖進(jìn)一步協(xié)助，為手術(shù)定位 和完全切除提供一些幫助；而在32例FCDⅡa中，有 18例影像出現(xiàn)一側(cè)較對側(cè)FLAIR信號稍高密度影或 混雜增強(qiáng)信號影，但信號模糊，特點不明顯，并不 能清晰判斷致癲灶準(zhǔn)確范圍，而需進(jìn)一步通過EEG 腦電圖或植入電極來進(jìn)行定位，在其中的15例患者 MRI觀察到的范圍遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于通過EEG腦電圖定位的實 際病灶范圍，這都為完全切除病灶造成一定困難。 其它14例FCDⅡa核磁表現(xiàn)無顯著異常，只能通過 EEG腦電圖、腦磁圖或植入電極等手段確定切除范 圍，我們認(rèn)為病灶部位模糊、彌散導(dǎo)致FCDⅡa患者 無法完全切除病灶，預(yù)后相對不好。

臨床表現(xiàn)方面 ?FCDⅡa和FCDⅡb癲癇發(fā)作形 式均以復(fù)雜部分性發(fā)作為主，并多數(shù)繼發(fā)全面性 強(qiáng)直-陣攣發(fā)作。病例之間的發(fā)作頻率均差別比較 大，從3-5次／年到40-50次／d不等。癲癇發(fā)作病 程兩組相近，發(fā)病平均年齡均在兒童期，但FCDⅡa 平均發(fā)病年齡7.1歲，F(xiàn)CDⅡb年齡的平均發(fā)病年齡 4.1歲。也就是說FCDⅡb患者平均發(fā)病年齡較小。 在病灶部位上，我們發(fā)現(xiàn)FCDⅡb手術(shù)切除致病灶所 在的腦葉主要位于額葉（29例），而FCDⅡa型僅6 例位于額葉，也就是說在本組統(tǒng)計中FCDⅡb多發(fā)生 在額葉，這是FCDⅡb的一個顯著臨床特點。

總之，外科手術(shù)是難治性癲癇有效治療手段， 特別是在FCDⅡ患者中。在國外一項長期隨訪數(shù)據(jù) 發(fā)現(xiàn)對于FCDⅡ型術(shù)后患者中，三分之一患者術(shù)后 可以完成注意力集中的工作（如駕駛），這其中一 半的人不需要服用任何抗癲癇藥從事正常工作。還 有報道認(rèn)為，雖然FCDⅡ型患者組織學(xué)表現(xiàn)較重， 但是由于病變相對局限，所以預(yù)后較好。國內(nèi)對 81例診斷為FCD的病例進(jìn)行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)癲 癇術(shù)后FCDⅡ組高，達(dá)到69％，他們認(rèn)為 病理改變越重的FCD，癲癇病灶多相對較局限，特 別是具有氣球樣細(xì)胞的病例，利用MRI就可見病變 部位的病例，手術(shù)相對容易定位，完全切除效果較 好。國外統(tǒng)計數(shù)據(jù)癲癇術(shù)后控制率FCDⅡa為67%， FCDⅡb可達(dá)80%，Ⅱb手術(shù)后療效遠(yuǎn)高于FCDⅡa。 本組FCDⅡ型預(yù)后總為79.45％，其中FCDⅡb 組為87.8％高于FCDⅡa組，除了FCDⅡb中6 例累及2個以上腦葉外預(yù)后為EngelⅢ級外，其它 預(yù)后大部分達(dá)到EngelⅠ級，我們統(tǒng)計的數(shù)據(jù)表明 FCDⅡb組癲癇控制高于FCDⅡa，并且兩型 FCDⅡ患者的術(shù)后癲癇控制率均遠(yuǎn)高于國內(nèi)外同類 數(shù)據(jù)。

雖然目前FCDⅡ致癲癇機(jī)制并不清楚，但徹底 切除致癲灶是預(yù)后良好的重要因素，從Urbach等報 道可知，病理診斷為FCDⅡb的患者中，術(shù)后如仍具 有無法控制的癲癇發(fā)作者，往往術(shù)后核磁顯示仍有 局灶FCDⅡb病灶殘留，也就是說病變范圍較廣導(dǎo)致 無法全部切除的病例往往預(yù)后較差，這與本組資料 分析結(jié)論一致。還有研究發(fā)現(xiàn)缺乏顯著特異的核磁 影像和需要顱內(nèi)電極植入幫助確定病灶范圍這兩個 因素也與預(yù)后差密切相關(guān)。本組兩種亞型中均存在 術(shù)后控制不好的病例，這些病例雖然有核磁觀察到 顯著病灶，但病灶范圍彌散，或觀察到的病灶范圍 遠(yuǎn)小于EEG腦電圖觀測到的放電范圍，亦或由于核 磁MRI無法觀察到確切病灶，需要顱內(nèi)電極植入來進(jìn) 行術(shù)前評估定位，這些均提示病灶范圍廣泛，為完 全切除病灶帶來難度，術(shù)后效果均不理想。