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病理科 / 齊雪嶺 姚坤 段澤君 胡澤良 邊宇

乳頭狀膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤(papillary glioneuronal tumor PGNT)為臨床少見(jiàn)腫瘤。1998 年作為一種獨(dú)立的臨床病理類型，komori首次報(bào)道了9例，2000 年世界衛(wèi)生組織(WHO)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將其歸于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤變異型[1];2007年WHO重新修訂了中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤并進(jìn)行重新分類，將其分為獨(dú)立的病理類型[2]。北京三博腦科醫(yī)院2011年12月收治1例，本文擬從其臨床特點(diǎn)、神經(jīng)影像學(xué)及組織病理學(xué)表現(xiàn)等方面進(jìn)行分析，以期提高病理醫(yī)師及臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

病歷摘要

患者男性17歲。主訴右手抽搐伴意識(shí)喪失間斷發(fā)作2年?；颊吲c入院前2年在課間休息時(shí)，無(wú)明顯誘因出現(xiàn)右手麻木，并伴有右手不自主抽動(dòng)，隨后患者在視野變?yōu)榫G色之后，出現(xiàn)意識(shí)喪失，四肢抽搐，當(dāng)時(shí)就診于校醫(yī)院，以“低血糖”進(jìn)行治療，近2年來(lái)，患者間斷出現(xiàn)頭暈、右手麻木、抽搐，伴或不伴意識(shí)喪失，強(qiáng)度均較首次發(fā)病輕，頻率約每月1次，病程中，患者曾出現(xiàn)意識(shí)清醒但不能正確進(jìn)行言語(yǔ)表達(dá)的情況，入院前1天，出現(xiàn)頭痛、頭暈、頸項(xiàng)僵硬。就診于武警總醫(yī)院，CT示：左頂葉占位，隨入住我院。

體格檢查

既往史 患者體格健康 否認(rèn)外傷;無(wú)藥物過(guò)敏史。查體：神清語(yǔ)利，檢查合作。高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)正常，雙瞳等大等圓，左：右=3：3mm，面紋對(duì)稱，鼓腮示牙可，面部感覺(jué)左右對(duì)稱存在，伸舌居中。雙側(cè)肢體肌力、肌張力正常，病理征未引出。感覺(jué)正常，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)。心、肺、腹無(wú)異常。輔助檢查：均在常規(guī)參考值范圍內(nèi)。

常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查

除肝功異常，其它生化指標(biāo)正常;B超提示：重度脂肪肝。頭部CT(武警總醫(yī)院)檢查顯示左頂葉占位，低信號(hào)影伴鈣化。我院MRI示左頂葉類圓形不均勻長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)影(如圖1-1、1-2)，F(xiàn)lair呈高信號(hào)(如圖1-3)，周圍腦實(shí)質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)稍長(zhǎng)T2信號(hào)影，左側(cè)腦室體后部及三角區(qū)受壓變形，腦中線結(jié)構(gòu)無(wú)明顯偏移，左頂葉腦溝變窄。增強(qiáng)后，左頂葉異常信號(hào)實(shí)性部分呈不均勻明顯強(qiáng)化，囊性部分邊緣輕度強(qiáng)化(如圖1-4)，病變大小41×45×46mm?？紤]膠質(zhì)瘤可能。

診斷與治療經(jīng)過(guò)

患者入院后，結(jié)合臨床癥狀與體征以及頭部MRI表現(xiàn)，術(shù)前進(jìn)行了病例討論：患者癲癇起病，病史2年，時(shí)間較長(zhǎng)，又有明確占位，討論意見(jiàn)為低級(jí)別膠質(zhì)瘤可能。因肝功異常，先保肝肝治療，肝功恢復(fù)正常后手術(shù)。2周后，肝功化驗(yàn)正常，并請(qǐng)ICU及麻醉科會(huì)診，可行手術(shù)，在完善各項(xiàng)相關(guān)檢查及術(shù)前準(zhǔn)備，于全身麻醉狀態(tài)下行左頂開(kāi)顱占位切除術(shù)，術(shù)中見(jiàn)灰紅色腫瘤組織，分塊切除腫瘤，取瘤鉗留取組織標(biāo)本送快速病理，然后仔細(xì)分離向腫瘤深方分塊切除腫瘤，見(jiàn)腫瘤淺部為實(shí)性，質(zhì)地較軟，可吸除，腫瘤深部囊性，囊液淺黃色，囊壁黃變，其表面分布網(wǎng)織狀細(xì)小血管，瘤內(nèi)切除及釋放囊液，顱壓明顯下降，然后用腦板輕輕牽開(kāi)腦組織，分離腫瘤邊界，見(jiàn)腫瘤后方及深方與腦組織及腦室壁邊界清楚，腫瘤前部與腦組織邊界不清，質(zhì)地稍韌，術(shù)中快速冰凍回報(bào)為“膠質(zhì)瘤”級(jí)別難定。對(duì)該腫瘤予以鏡下擴(kuò)大切除，術(shù)后給予預(yù)防感染、補(bǔ)液等對(duì)癥治療。病理檢查：(1)大體病理觀察：腦組織標(biāo)本為灰粉色破碎質(zhì)軟，部分似黏液樣變，大小約為4cm×3cm×2cm，腫瘤無(wú)包膜。(2)組織病理學(xué)觀察：新鮮腦組織標(biāo)本經(jīng)體積分?jǐn)?shù)為10%中性甲醛溶液固定6 h，常規(guī)脫水、浸蠟、包埋，制備組織切片后行HE 染色。光學(xué)顯微鏡下觀察可見(jiàn)大量小圓形細(xì)胞和乳頭狀結(jié)構(gòu)，偶見(jiàn)嗜酸性顆粒小體。形成乳頭狀的細(xì)胞基本無(wú)細(xì)胞質(zhì)，核小、無(wú)核仁，呈單層或復(fù)層排列，乳頭中央血管壁發(fā)生透明變性(如圖2-1);乳頭之間散在片狀膠質(zhì)樣細(xì)胞，間質(zhì)呈微囊狀疏松黏液樣變(如圖2-2)，膠質(zhì)樣細(xì)胞部分形態(tài)類似神經(jīng)干細(xì)胞。

(3)免疫組織化學(xué)染色：免疫組化標(biāo)記采用EnVision法進(jìn)行檢測(cè)，如圖(3)其中波形蛋白(Vim)、神經(jīng)元核抗原(NeuN)、巢蛋白(Nestin)、神經(jīng)絲蛋白(NF)、突觸素(Syn)、膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)、少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子2(Olig-2)、微管蛋白相關(guān)抗體(MAP-2)、上皮膜抗原(EMA)、Ki-67 抗原標(biāo)記指數(shù)(MIB?1)等抗體通過(guò)北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司購(gòu)于美國(guó)Dako公司原液，按標(biāo)準(zhǔn)稀釋。檢測(cè)結(jié)果顯示，所有腫瘤細(xì)胞均Vim、MAP-2強(qiáng)陽(yáng)性、乳頭表面細(xì)胞Olig-2、Syn陽(yáng)性，實(shí)片狀分布的細(xì)胞大部分呈GFAP、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)陽(yáng)性性，而Nestin、NF、NeuN、EMA所有細(xì)胞均呈陰性表達(dá)，MIB?1增值指數(shù)<2% ( 標(biāo)記指數(shù)的確定，以細(xì)胞核顯示棕色為陽(yáng)性表達(dá)，以5個(gè)高倍視野平均的陽(yáng)性細(xì)胞核百分?jǐn)?shù)作為MIB?1標(biāo)記指數(shù))

(4)FISH檢測(cè)：1p19q基因無(wú)缺失(如圖4-1、4-2)

病理診斷：乳頭狀膠質(zhì)神經(jīng)元瘤(WHOⅠ級(jí))。因本病比較罕見(jiàn)，是我院例，臨床要求會(huì)診，北京市神經(jīng)外科研究所病理會(huì)診意見(jiàn)為：室管膜瘤(WHOⅡ級(jí))。鑒于診斷有分歧，隨標(biāo)本送往北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部病理系行電鏡檢查。

電鏡顯示： 腫瘤細(xì)胞多以血管為中心，在血管周排列較緊密，遠(yuǎn)離血管較松散，部分細(xì)胞可見(jiàn)星形細(xì)胞樣分化，細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)排列較散亂的膠質(zhì)纖維樣結(jié)構(gòu)，部分細(xì)胞漿較寬，細(xì)胞器豐富，胞漿內(nèi)可見(jiàn)較多神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，可見(jiàn)突觸樣結(jié)構(gòu)(如圖5)未見(jiàn)9+2排列的纖毛結(jié)構(gòu)，排除室管膜瘤可能。

會(huì)診意見(jiàn)：乳頭狀膠質(zhì)神經(jīng)元瘤(WHOⅠ級(jí))。

目前患者神清語(yǔ)利，無(wú)頭痛，不發(fā)熱，無(wú)癲癇發(fā)作，復(fù)查核磁腫瘤切除較凈?？紤]到該腫瘤較少見(jiàn)，增值指數(shù)低，治療目前仍以手術(shù)為主，因此建議患者出院密切隨訪觀察。

討論

乳頭狀膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤臨床罕見(jiàn)，迄今英文文獻(xiàn)中僅報(bào)道45例。國(guó)內(nèi)也陸續(xù)有9例報(bào)道，均為個(gè)案。罹患該病的患者發(fā)病年齡跨度較大，大年齡可達(dá)75 歲，小為4 歲，平均年齡27 歲;典型臨床表現(xiàn)為頭痛、癲發(fā)作，以及視野缺損、步態(tài)不穩(wěn)、感覺(jué)和認(rèn)知功能障礙等;影像學(xué)檢查可見(jiàn)大腦半球(顳葉、額葉和頂葉多見(jiàn))囊實(shí)性占位性病變，MRI顯示囊壁和實(shí)性結(jié)節(jié)，呈不均勻明顯強(qiáng)化。其組織學(xué)特征為假乳頭狀結(jié)構(gòu)(被覆細(xì)胞下無(wú)基底膜)，乳頭中央為透明變性的血管，血管外被覆單層或假?gòu)?fù)層小圓形細(xì)胞，圓形核、缺乏胞質(zhì)，大部分文獻(xiàn)報(bào)道，“在乳頭狀結(jié)構(gòu)之間為成片的神經(jīng)細(xì)胞，偶爾為神經(jīng)節(jié)細(xì)胞或中等大小的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞樣細(xì)胞;[3、4]”而本例典型結(jié)構(gòu)為“乳頭中央透明變性的血管，血管外被覆單層或假?gòu)?fù)層小圓形細(xì)胞，乳頭之間散在片狀膠質(zhì)樣細(xì)胞，間質(zhì)呈微囊狀疏松黏液樣變?！泵庖呓M化標(biāo)記，小圓細(xì)胞顯示少突膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元雙向的表達(dá)，電鏡也顯示這些細(xì)胞內(nèi)含有膠質(zhì)纖維樣結(jié)構(gòu)及多量神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒、突觸樣結(jié)構(gòu)。這也提示了該腫瘤細(xì)胞的雙向分化潛能。同時(shí)更進(jìn)一步說(shuō)明電鏡檢查是中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤診斷的重要手段之一，所提供診斷的依據(jù)更科學(xué)。

由于該例腫瘤的組織病理學(xué)表現(xiàn)特殊，需注意與下列疾病進(jìn)行鑒別診斷。(1)星形母細(xì)胞瘤：其影像學(xué)征象同樣表現(xiàn)為囊性且囊壁強(qiáng)化、腫瘤邊界清楚;組織病理學(xué)檢查部分區(qū)域亦可見(jiàn)假乳頭狀結(jié)構(gòu)，血管壁透明變性，腫瘤細(xì)胞可出現(xiàn)小灶性壞死。但是，星形母細(xì)胞瘤病變特點(diǎn)為血管周圍假菊形團(tuán)，細(xì)胞突起較短粗，無(wú)明顯血管周圍細(xì)胞突起區(qū)。這些假菊形團(tuán)很像室管膜瘤結(jié)構(gòu)，但星形母細(xì)胞瘤的細(xì)胞突起比室管膜瘤的粗短，直徑較一致，胞體常呈角狀或立方狀，核卵圓、圓形或凹陷，常偏心性，染色質(zhì)中等粗。這些瘤細(xì)胞充斥于血管周圍假菊形團(tuán)之間的所有空問(wèn)，但細(xì)胞間隙較大，呈現(xiàn)為松區(qū)。菊形團(tuán)中心的血管往往出現(xiàn)反應(yīng)性改變，內(nèi)皮細(xì)胞常增生腫脹，但遠(yuǎn)較血管外膜細(xì)胞的增生為輕。增生活躍的血管外膜細(xì)胞也可呈放射狀排列， 與其他星形細(xì)胞腫瘤不同，星形母細(xì)胞瘤界限清楚;血管壁常增厚透明變性進(jìn)一步硬化，結(jié)果造成大的透明變性區(qū)域;免疫組化染色Vimentin、S-100和GFAP陽(yáng)性，瘤細(xì)胞EMA呈局灶性陽(yáng)性，Syn陰性。

(2)室管膜瘤

室管膜瘤的血管周圍假菊形團(tuán)表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞放射狀分布在血管周圍，細(xì)胞排列緊密，瘤細(xì)胞胞核遠(yuǎn)離中心部的血管，但其漸細(xì)的胞突卻放射狀朝向中心部的血管壁，并在一點(diǎn)上附著其外膜。室管膜瘤的另外一種菊形團(tuán)，在血管周圍和成片排列的瘤細(xì)胞中間出現(xiàn)區(qū)域性無(wú)細(xì)胞核區(qū)域，這是診斷室管膜瘤的有力指征，但并非所有室管膜瘤中均存在，只有細(xì)胞型室管膜瘤經(jīng)常見(jiàn)到。除血管周圍假菊形團(tuán)外，室管膜瘤具有的特征性室管膜菊形團(tuán)也稱為真菊形團(tuán)，表現(xiàn)為腫瘤性柱狀上皮樣細(xì)胞圍成腺樣結(jié)構(gòu)，這些菊形團(tuán)出現(xiàn)在纖維性背景中，而不在細(xì)胞密集區(qū)。發(fā)現(xiàn)這種菊形團(tuán)是診斷室管膜瘤的有力證據(jù)。大部分室管膜瘤細(xì)胞表達(dá)GFAP、S-100、EMA、Nestin、Vimentin，但不表達(dá)Syn。

(3)乳頭狀腦膜瘤

乳頭狀腦膜瘤罕見(jiàn)。屬于間變型腦膜瘤。由于腫瘤細(xì)胞排列成乳頭狀而得名，腫瘤中大部分成分為存在血管周圍假菊形團(tuán)結(jié)構(gòu)或乳頭狀結(jié)構(gòu)。乳頭狀腦膜瘤多與硬腦膜粘連，免疫組化染色該腫瘤EMA、Vimentin陽(yáng)性，而GFAP陰性。

(4)血管中心性膠質(zhì)瘤

血管中心性膠質(zhì)瘤是WHO(2007)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中新介紹的腫瘤。組織病理學(xué)特點(diǎn)為單層或多層雙極梭形腫瘤細(xì)胞圍繞血管生長(zhǎng)形成血管周圍假菊形團(tuán)，亦可見(jiàn)圓形或上皮樣以及長(zhǎng)梭形細(xì)胞呈片狀、巢狀、編織狀排列，細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)微腔結(jié)構(gòu)，HE染色呈核旁嗜酸性區(qū)，內(nèi)為細(xì)顆粒狀，此種微腔結(jié)構(gòu)EMA免疫染色呈胞質(zhì)內(nèi)點(diǎn)狀陽(yáng)性。腫瘤可有室管膜分化的特點(diǎn)，免疫組化染色同室管膜瘤，GFAP、S-100和EMA陽(yáng)性，Syn陰性，易誤診為室管膜瘤。但血管中心性膠質(zhì)瘤好發(fā)于額頂葉、顳葉等處皮質(zhì)淺部，而室管膜瘤卻發(fā)生在腦室系統(tǒng)和脊髓內(nèi)。

(參考文獻(xiàn)略)